使用移动电话技术的家庭远程监护对急性失代偿后心力衰竭患者结局的影响:随机对照试验

简介

慢性心力衰竭(CHF)是西方国家住院的主要原因，再入院率很高[1］．尽管有有效的治疗方法，CHF患者再次入院的比率很高，并且在急性心力衰竭发作后的头几个月内有很高的死亡风险[1，2］．

减少再入院是治疗CHF患者的主要目标。因此，欧洲和美国的CHF指南都推荐了包括电话随访或家庭护理在内的疾病管理方案[3.，4］．

监测体重、护士家访、与护士的电话会议和完全的远程医疗监督已经过测试，但结果不一致[5-20.］．使用远程医疗监测测量体重等简单干预措施对再次住院产生了相互矛盾的结果[5，8］．护士上门探访或与护士电话联络[6-7，10-12，14]对心力衰竭患者的预后有改善作用。

使用传输重要参数的远程医疗可能昂贵且技术要求高[12，14，21］．大多数报道显示对心力衰竭患者的预后有积极影响[9，12，15)，尽管尚不清楚哪种系统最适合这项挑战。

移动电话的迅速发展和无处不在的可用性为患者和医疗保健专业人员之间的远程医疗互动创造了新的前景[22］．最近，我们能够证明基于手机的监测在心脏病患者中是安全的和有前景的[23］．

基于这些使用移动电话技术的有前景的早期结果，我们设计了MOBITEL(心力衰竭患者的移动远程监测)研究，以验证使用广泛的移动电话技术作为患者终端的远程医疗监测改善急性心脏失代偿后CHF患者的结局的假设。

方法

病人

MOBITEL是一项前瞻性、随机、开放标签研究。招募于2003年10月1日开始，研究于2008年4月29日随着最后一位患者的签署而结束。MOBITEL没有在公共试验注册中心进行注册，因为在研究开始时这是可选的。当地监管部门批准了这项研究，格拉茨大学诊所是主要的伦理委员会。

符合以下所有纳入标准的患者符合研究条件:在过去4周内，心衰急性恶化(急性心脏失代偿)入院持续> 24小时，根据欧洲心脏病学会(ESC)指南使用血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、利尿剂和β受体阻滞剂(有记录的β受体阻滞剂不耐受的病例除外)进行治疗。最初，年龄在18岁以上和75岁以下的患者符合条件;后者在招募4个月后被修改为80年。关于CHF的定义，我们采用了ESC指引[4］．

患有以下情况之一的患者不符合MOBITEL的条件:最近6个月内不稳定的冠状动脉疾病并进行血运重建，计划对冠状动脉疾病进行血运重建(经皮或手术)，计划心脏瓣膜手术，计划或完成心脏移植，无法控制的动脉高血压，急性心肌炎，无法阅读手机显示，或恶性肿瘤。

在收到口头和书面研究信息后，患者书面同意参加研究。患者随机分为药物治疗组(对照组)和药物治疗加远程医疗监测组(远程组)。自适应随机化程序按患者年龄、纽约心脏协会(NYHA)级别、性别和研究中心分层。

记录所有患者的基线人口统计数据和用药情况，并预约进行6个月的随访。在6个月的随访期内，对照组患者和研究位点之间没有计划的相互作用。远程组患者给予远程监护设备，并预约电话或面对面的技术培训。

设备及数据处理

远程监测设备由三个商用部件组成:(1)手机(Nokia 3510，芬兰)，(2)0.1公斤精度的体重秤和电子显示(Soehnle creta，德国)，(3)全自动测量血压和心率的血压计(BosoMedicus, Bosch&Sohn，德国)。Tele组患者在出院前接受使用设备测量血压和体重的培训。此外，远程组患者由一名研究技术人员指导使用手机。

Tele组患者被要求同时测量每日的重要参数(血压、心率、体重)，最好是在排空膀胱后的早晨，梳妆和服药前。随后，医生建议患者将这些数值以及心力衰竭药物的剂量输入手机的互联网浏览器，并将它们发送到奥地利技术学院(AIT)提供的监测中心——格拉茨的信息管理和电子健康。参与研究的医生可以访问一个安全的网站，提供每个患者的数字和图形数据描述。必要时，研究医师可以使用手机联系患者。图1概述了这个过程。

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在监测中心，数据以数字和图形形式记录在电子病例记录表(CRF;图2)．参与研究的医生可以通过一个安全的网站持续访问患者的crf。医生被建议使用自动预警系统来监测病人的重要参数。如果传输的值超出了可单独调整的边界，研究医生会收到一封电子邮件提醒。此外，如果患者体重在2天内增加或减少超过2公斤，就会产生电子邮件警报。在收到警报后，研究医生可以通过手机直接联系患者确认参数，如果合适，可以要求患者调整他或她的药物。

对于技术问题，患者可以拨打服务中心的24小时热线。

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MOBITEL远程医疗平台

MOBITEL远程医疗平台使用最先进的互联网技术开发为三层客户端-服务器架构(数据层、逻辑层和表示层)。基础系统选用Zope Web/应用服务器(Zope 2.6.1, Zope公司，弗雷德里克斯堡，弗吉尼亚州，美国)和关系数据库系统(Interbase 6.0, Borland软件公司，库比蒂诺，加利福尼亚州，美国)。

虽然应用服务器提供核心逻辑，但特定的服务是作为面向服务的体系结构(SOA)意义上的独立模块开发的。特定的功能被聚集到能够相互通信和共享数据的服务中。

• 数据处理和图形服务:为了复杂的数据处理和时间序列数据的可视化(例如血压测量)，使用了MatLab 6.5环境(the MathWorks, Natick, MA)。
• 通知服务:定期检查数据库是否有数据处理服务生成的新警报、通知或提醒。随后，通过短信、电子邮件或两者结合的方式向负责的医生发送个性化信息。

MOBITEL远程医疗平台的组件在设计时考虑了高度的安全性和保密性，以符合监管要求。数据传输经过加密，只有授权用户才能访问数据。

结果参数和终点定义

这项研究的联合主要终点是心血管死亡率或因心力衰竭恶化而再次住院。除了根据NYHA分类和再住院期间的住院时间评估患者的功能状态外，进一步的次要终点集中在技术参数上:系统可用性、累积传输和每位患者的传输。

研究患者在研究期间因心力衰竭恶化或心血管死亡入院时被分类为达到主要终点。

远程组患者在随机分组后立即退出，尽管加强了训练，但由于无法操作远程监护设备，被归类为“从不初学者”。这些患者在随机分组后6个月联系，以获得主要终点的数据。

因个人原因过早终止研究的患者被归类为“应患者要求提前终止研究”。这些患者被邀请进行早期随访(即研究结束访问)以获得尽可能多的信息，并根据随机分组纳入最终分析。

统计数据

为了统计规划，我们假设对照组的患者在6个月内的事件发生率为30% [1］．对于远程医疗部门，我们预计事件率将降低50%。为了在误差为0.05、幂为80%的情况下显示统计学上的显著差异，计算了240名受试者的样本量。

在120名患者后，随机分组被停止，因为越来越多的从未入门的患者无法操作手机，这表明迫切需要一项新技术。然而，由于我们试图避免在一项研究中混合使用技术，我们决定与格拉茨医科大学的伦理委员会协调，停止随机化。因此，必须谨慎地解释结果。

最终数据分析按方案原则进行，包括除从未接触过的患者外的所有患者。此外，对所有随机患者进行意向治疗分析。采用log-rank检验、95%可信区间(CI) Kaplan-Meier估计方法和相对风险降低计算来分析主要终点。

关于次要终点，比较了对照组和远程组患者在基线和研究结束时功能性NYHA分级的差异。心衰药物剂量按esc推荐剂量的百分比计算，并在两组之间进行比较。

正态分布值的比较采用t检验，而名义分布值的比较采用卡方检验。当数值非正态分布时，我们使用Wilcoxon秩和检验来比较独立样本，使用Wilcoxon符号秩检验来比较相关样本。

患者对远程监测系统的依从性以有效接收数据集的百分比表示。因此，计算了所有参与者的累积监测周期和接收值的总数。

使用R统计软件2.4.1版(R统计计算基金会，维也纳，奥地利)计算统计数据。我们认为p值< .05表示所有比较中有统计学意义的差异。所有数据以中位数和四分位范围(IQR)给出。

结果

病人

远程组12例(男6例，女6例;中位年龄68岁[IQR 64-74])，无法开始数据传输，并被归类为从未初学者。从未有初学者被纳入意向治疗分析，但没有纳入每方案分析。此外，有4名患者要求提前终止研究(4名男性，中位年龄63岁[IQR 60-65])，并被纳入意向治疗分析和方案前分析。图3显示了研究流程图。

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总体而言，120名中位年龄为66岁(IQR 62-72)的患者(85名男性，35名女性)被随机分配到8个中心:54名患者被随机分配到对照组(39名男性，15名女性;中位年龄67岁[IQR 61-72])， 66例患者随机分为tele组(男性46例，女性20例;中位年龄66岁[IQR 62-73])。

对于每个协议的分析(表1)，对照组54例(男39例，女15例;中位年龄67岁[IQR 61-72])，并与tele组进行比较，包括54例患者(男性40例，女性14例;中位年龄65岁[IQR 62-72])。基线时，两组在年龄、性别、心力衰竭原因、NYHA功能等级、左室(LV)射血分数、心力衰竭药物治疗以及随机分组前一年心力衰竭住院次数和持续时间方面无统计学差异(表1)．

意向治疗分析显示，对照组18例患者(33%)达到主要终点(1例死亡，17例住院)，远程治疗组11例患者(17%，0例死亡，11例住院;相对风险降低50%，95% CI 3-74%，P= 0。06;图4a).到达主要终点的从未入门的患者数量不高于对照组患者。

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按方案分析

研究结束时的方案分析显示，15%的远程组患者(0例死亡，8例住院)达到了主要终点(相对风险降低54%，95% CI 7-79%，P= .04点;图4b)。

仅远程组患者中位NYHA分级从3级改善至2级(P< .001)，与研究结束时对照组患者比较，与远程组基线值比较。对照组射血分数从29% (IQR 21-36)提高到35% (IQR 24-40)，远程组从25% (IQR 20-38)提高到35% (IQR 25-45)，均无显著改善。

在研究期间因心力衰竭恶化而住院的Tele组患者的住院时间(中位数6.5天，IQR 5.5-8.3)明显短于对照组患者(中位数10.0天，IQR 7.0-13.0;P= .04点)。

心力衰竭药物剂量按esc推荐日剂量的百分比计算。在基线时，与对照组患者相比，远程组患者有更高的esc推荐的ACE抑制剂日剂量百分比。然而，在研究结束时，这种差异不再显著。所有其他类型的药物都是平衡的。

Tele组患者在随机分组后6.5天内开始数据传输(IQR 4-11)。在整个研究过程中，从远程组患者共收到7554个值集，对应于每个患者162个传输的中位数(IQR 136-173)。在7962个累计监测日中的7554天，至少发送了一组值，这表明患者的依从率为95%。

在超过预定义的体重阈值或在2天内超过±2 kg的动态阈值的情况下，向研究医生发送了375个警报。因此，远程组患者被联系了170次。其中55次对心力衰竭药物进行了调整(表2)．未观察到不良事件或副作用。

讨论

MOBITEL研究探讨了出院后心力衰竭患者管理中的重要问题，即:

• 如何降低因心衰恶化和/或心血管死亡而再次住院的高风险
• 如何检测即将发生的失代偿的早期预警信号
• 如何告知治疗医师

为此，在远程监护场景中使用了基于移动电话的患者终端。该系统在120名心力衰竭患者身上进行了测试。6个月后，远程治疗组患者(再入院或死亡)的相对风险降低了54%。然而，在解释结果时，必须考虑样本量小和因患者终端相关技术问题而过早终止随机化的主要限制。

心力衰竭患者的远程监护和远程医疗干预

急性心力衰竭发作的患者在发作后的头几个月内发生不良事件的风险很高[1，2］．因此，需要努力降低这种风险，并注意急性心力衰竭的早期预警信号。

总的来说，远程监测可以提供一个强有力的工具，以寻找早期预警信号，并降低CHF患者不良事件的高风险[19］．然而，在监测参数以及适当的监测工具方面存在一些不确定性。

用远程医疗监测体重的简单概念并没有显示出一致的结果[5，8，但导致了更复杂的监控工具。然而，最近的研究表明，住院前一周体重增加超过4.5公斤的患者因心衰恶化而再次住院的风险最高[24］．在我们的研究中，我们也将体重增加作为液体潴留的早期预警信号，尽管我们的极限更接近(2天内体重增加2公斤)。这种严格的限制导致了大量的警报，促使研究医生和患者之间的沟通，并且在一些但不是所有的情况下，导致了药物的调整。

体重增加通常意味着心力衰竭恶化。此外，血压和心率的变化也可能预示着心力衰竭的恶化。为了检测这种情况，我们使用全自动血压计来测量血压和心率，以获得关于心脏衰竭治疗可能改进的信息。

我们的研究也是第一个调查患者每天传递心力衰竭药物剂量信息的能力。绝大多数患者能够通过使用移动互联网浏览器输入并传输他们的每日剂量和重要参数。

此外，这项研究提供了一种独特的能力，可以看到CHF患者经历了一个教育过程:在许多进入研究的远程组患者中，他们有一些不稳定，(对警报的反应)由研究医生建议适应利尿剂治疗，随着时间的推移，我们看到了某种形式的“自我监测”，因此，自我治疗。

从Kaplan-Meier曲线的分离晚期可以看出图4在随访的第一个月，远程医疗监护似乎并不优于常规治疗。在我们的研究中，远程组患者的大多数再住院发生在患者随访的第一个月。

告警与告警管理

在本研究中，没有对数据进行复杂的预分析。发送给医生的假阳性警报信息主要受到两个因素的影响:

• 未发现异常值和类型错误。
• 随着时间的推移，个体的阈值不会随着体重的轻微变化而迅速调整。

然而，一般的警报管理(即及时确认警报)，特别是警报的产生，在家庭监控场景中是至关重要的因素。因此，未来的研究将集中于开发复杂的算法来自动分析家庭监控数据。该算法应具有较高的灵敏度和特异性，以保证远程医疗服务的有效性和效率。

基于移动电话的患者终端

MOBITEL是第一个显示使用移动电话作为患者终端将日常数据传输到监测中心对CHF患者预后有积极影响的研究。

移动电话技术(GSM或3G)在欧洲很普遍，是一种熟悉的工具，甚至在老年患者中也是如此。因此，在招募4个月后，我们将年龄上限修改为80岁。

使用移动电话作为远程监测设备的方法不同于迄今为止报道的所有其他研究:以前的试验使用更复杂的设备来获取和传输心脏衰竭患者的重要参数[9，12，15，21］．

95%的患者对远程监护系统的依从性表明，能够使用手机的患者很好地接受了该系统。与我们的预期相反，数据输入错误很少，自我报告的数据质量适合进一步的临床评估。

最近，我们小组报道了首次在心脏病患者中使用基于移动电话的远程医疗监测[23］．通过这项试验，我们能够证明这项技术可以用于监测心力衰竭患者并改善他们的结果。

限制

毫不奇怪，我们的研究有一些局限性。尽管我们小心翼翼地不包括视力障碍患者(这是一个明确的排除标准)，但还是有一些患者无法正确处理手机的互联网浏览器(从来都不是初学者)。然而，这些从未入门的患者与其余研究患者在基线时没有差异，并且从未入门的患者随后的事件发生率与对照组患者没有差异。

因此，我们寻找新的技术来提高老年人的可用性，技术不熟练的患者。在远程监控技术中使用近场通信(NFC)可能是一个有前途的解决方案。与蓝牙不同，NFC支持使用即将推出的支持NFC的移动电话进行基于触摸的数据采集。24］．除了从医疗设备获取数据外，它还提供了对存储在射频识别(RFID)标签(如电子条形码)上的数据的访问，这些标签可以嵌入到未来的远程监测技术中。然而，由于我们不想在一项研究中混合使用两种完全不同的技术，我们决定在120例患者后停止随机分组。因此，意向治疗分析仅显示出有利于远程医疗监测的趋势，而每方案分析显示组间差异显著。这是MOBITEL的第二个主要限制。

经验教训

根据MOBITEL研究的经验，确定了在CHF管理中使用远程监测系统的以下关键要求:

• 一个易于使用的患者终端，允许安全可靠的数据采集，特别是对于不熟练的老年患者
• 具有高度敏感性和特异性的复杂警报管理，以便将医生的注意力集中在那些数据显示健康状况恶化迹象的患者身上

综合护理概念的发展可能有助于将远程监测任务最佳地整合到临床医生、全科医生和家庭护理护士的现有工作流程和流程中。

结论

MOBITEL研究结果表明，使用移动电话进行基于家庭的远程监护可以改善CHF患者的预后，并减少心力衰竭住院的频率和持续时间。为老年患者提供足够的数据采集和传输用户界面仍然是这一概念中具有挑战性的部分。