慢性阻塞性肺疾病的加重:使用数字卫生系统识别和预测

简介

预计到2030年，慢性阻塞性肺疾病将成为第四大死亡原因[1]，在全球范围内造成沉重的社会经济负担[2］．这是一种慢性进行性疾病，由吸烟或长期暴露于污染物质(如灰尘、烟雾、空气质量差)刺激肺部引起的气道感染引起。慢性阻塞性肺病的常见症状包括咳嗽、胸闷、呼吸困难、疲劳、头晕和喘息。慢性阻塞性肺病患者会经历“病情加重”，症状持续恶化，通常会导致住院。在英国，慢性阻塞性肺病恶化目前是住院的主要原因，占所有住院人数的15.9% [3.］．越来越多的证据表明，加重发作的频率增加会导致肺功能更快下降、生活质量降低、住院人数增加和医疗费用增加[4］．因此，加重被广泛用作慢性阻塞性肺病患者临床研究的主要结果，并加大努力尝试和减少它们。这些努力受到临床研究中使用的加重定义的广泛差异的阻碍，其中一些是基于症状(如呼吸困难增加、痰量/颜色)，一些是基于事件(如需要住院、服用抗生素和/或类固醇)，还有一些是结合了症状和事件[4］．症状通常由患者自己用纸质日记报告，因此他们的记录取决于主观评估。临床研究中对方案的依从性差和数据有效性问题经常被认为是这种方法的主要缺点[4］．另一方面，基于事件的定义是在病人与卫生保健专业人员接触后根据他们的评估作出的。这里的缺点是向HCPs的报告水平低，多达50%的恶化没有报告[5］．直到最近，只能通过与患者面谈或对医疗保健数据库中的治疗记录或患者手工填写的症状日记卡的分析来确定病情加重[6］．

远程监测允许患者实时记录他们的症状。然后可以存储和传输症状数据，HCPs可以立即访问。因此，已经有许多尝试使用远程监测解决方案，通过早期检测病情恶化来帮助管理COPD患者[7］．然而，依从性低、对什么构成加重缺乏共识、大多数研究中患者数量较少、监测时间相对较短(少于6个月)是COPD远程监测干预的局限性[7］．为了应对这些挑战，我们开发了EDGE(自我管理和支持计划)数字卫生系统，这是一个远程监测平台，首次在队列研究中进行评估[8]，随后在一项随机对照试验(RCT)中使用了12个月，干预组的110名患者[9］．EDGE数字系统允许患者直接在具有用户友好界面的可上网平板电脑上报告他们的症状，从而消除了大多数数据有效性问题。在随机对照试验中，患者需要管理自己使用的缓解剂、抗生素和类固醇，并将其记录在平板电脑上的症状日记中。因此，与症状数据相关联的药物使用数据是可用的，因此可以根据药物数据定义事件，而不需要与HCP接触。该系统直观易用，患者依从性高，可收集大量COPD患者数据[9］．

病情加重的特点有许多不同的情况:例如，病人的药物改变了，但症状没有改变;病人的症状改变了，但药物的摄入量没有改变;或者患者的症状在没有服用任何药物的情况下恶化，在患者最终服用药物前几天没有变化。解决这一复杂问题的系统方法是使用有限状态机(FSM)对其进行建模。假设使用这种方法可以正确地识别病情加重，下一步是研究是否可以开发出一种健壮的算法来预测病情加重发作。这尤其具有挑战性，因为随机对照试验的方案允许患者在自己选择的时间自我监测并记录他们的症状和用药数据。对一些患者来说，在一些时期，他们自我监测的频率较低，而在另一些时期，数据的频率较高，但在一天中的不同时间。任何预测算法都必须对这种不规则的采样具有鲁棒性，并考虑到数据记录的可变时间。

在之前的工作中，我们利用EDGE队列研究数据开发了一种算法，基于自我报告的药物使用、自我报告的症状和脉搏血氧测量数据，对病情加重的定义有限[10，11］．我们没有区分相关性和预测，因为我们考虑了整个时期，包括恶化前和恶化期间。理想情况下，任何预测算法都应该识别出可能与即将到来的病情恶化有关的时期，并将其与患者病情稳定的时期(包括持续高用药的时期)区分开来。

方法

概述

本节首先介绍EDGE数字卫生系统，用于在随机对照试验期间从干预组的110名患者收集数据。接下来，介绍了从症状和药物使用数据中识别恶化发作的FSM模型。随后描述了提取“稳定”和“前驱”周期的过程，以为依赖鲁棒特征的恶化预测算法提供训练数据。最后介绍了所采用的分类和验证方法。

自我管理和支持计划系统

EDGE系统是一种以能够上网的平板电脑为核心的数字健康系统，可以支持自我监测和自我管理。主要组件包括一个与临床医生和患者合作为COPD患者开发的定制应用程序、一个支持蓝牙的脉搏血氧计和一个安全的后端服务器。该应用程序包括几个自我监测模块，包括一个交互式症状日记，其中包含一系列与COPD症状和药物使用有关的问题。一个“疗程”包括完成一份症状日记问卷和用手指探头用脉搏血氧计进行简短记录，通常持续约100秒[8］．互动日记问卷允许患者自我报告他们的症状是否有改善，恶化，或与他们对“正常”的理解相比没有改变。胸闷、呼吸困难、痰量和化脓被视为“主要”症状，而感冒或喉咙痛以及感觉普遍虚弱的评估被视为“次要”症状。患者还要报告他们是否服用缓解剂、抗生素、类固醇或这三种药物的任何组合。

慢性阻塞性肺病加重的有限状态机模型

根据世界卫生组织(WHO)和美国国家心肺和血液研究所全球慢性阻塞性肺病倡议(GOLD)，加重被定义为“疾病自然过程中的一个事件，其特征是患者的基线呼吸困难、咳嗽或痰液变化超过正常的日常变化，是急性起病，可能需要改变慢性阻塞性肺病患者的常规药物治疗。”尽管这个定义是全面的，但它提出了一些问题(例如，什么是“正常的日常变化”?)，因此限制了它作为临床研究背景下的实际定义的采用。

FSM是一种数学抽象，广泛用于逻辑设计领域[12］．在FSM模型中，有有限数量的“状态”，机器可以根据“输入”从一种状态转换到另一种状态。在这种情况下，“机器”将为患者建模，而“输入”是症状和/或药物摄取的变化。病人在任何时候都会处于一种特定的“状态”。根据症状或药物使用情况的变化，患者的状态可以过渡到另一种状态。除了“正常”状态和“恶化”状态外，我们还定义了“过渡”状态，以说明患者不在正常状态，但病情还没有差到可以被视为恶化的情况。

如前所述，有大量的加重定义。开展EDGE随机对照试验的临床专家根据临床经验和对文献的全面回顾，采用了以下对病情加重的定义:“病情加重的定义是，在症状明显加重的情况下，改变用药或与HCP接触(住院或任何有记录的接触、面对面接触或电话)。”

“药物变化”或“药物事件”定义为(1)至少48小时内增加使用缓解吸入器和(2)开始口服类固醇和/或抗生素。“症状明显增加”的定义是出现至少两种症状，其中一种应该是主要症状。

基于fsm的模型中的3个状态是“正常”(患者完全正常)、“过渡”(患者症状恶化，但没有药物事件、住院或接触HCP)和“恶化”。完成一个新的症状日记问卷会产生一组新的输入。图1根据编码症状和药物使用的不同组合的3位“输入”，显示了FSM模型及其3种状态和它们之间的转换。第1位编码药物使用情况(0 =无药物或常规药物;1 =药物事件，如上定义)。第二和第三位编码自我报告症状的状态(00 =症状无变化;10 =症状加重;11 =症状改善)。这可以从图1无论患者是否服药，他们都会保持正常状态，除非他们的症状恶化。一旦患者的症状恶化，他或她要么过渡到过渡状态，要么进入恶化状态，这取决于是否有药物或药物事件的变化，如上所述。在过渡状态中，如果患者的症状有所改善(无论是否发生药物事件)，患者就会恢复正常状态。当症状没有改善时，如果出现药物事件，或如果患者住院或与HCP接触(关于他或她的COPD症状)，则会过渡到加重状态。在加重状态下，患者只有在症状改善后才会恢复到正常状态。症状改善的定义与上面给出的“症状恶化”的定义是镜像的:至少有两个症状，其中一个必须是主要症状，与前一个日志会话记录的数据相比必须得到改善。

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独立时期的选择

为了开发预测加重发作的算法，重要的是首先要确定患者病情稳定的时间段(以天为单位)，以及在加重事件发生前可以认为患者病情恶化的时间段。先前的一项研究[13的研究表明，症状往往会在加重发作前的7天内恶化。因此，我们定义恶化事件前7天的时间窗口，并将数据集中所有此类实例标记为“前驱”期。同样，“稳定”期被定义为7天，在此期间患者必须始终处于正常状态。这些周期的开始和结束都有一个7天的“保护带”。这是为了确保，对于每个稳定期，从过渡或恶化状态结束到稳定期开始至少有7天，在稳定期结束到下一个过渡或恶化状态发生之前至少有7天。

图2说明了在试验过程中处于不同状态的单一受试者的“稳定”和“前驱”期的识别。

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脉搏血氧饱和度测量的生命体征

商业脉搏血氧计通常只提供氧饱和度(SpO₂)和脉搏率测量。然而，也可以使用被称为光容积血氧图(PPG)的波形来提取呼吸频率，该波形由脉搏血氧计用适当的算法记录。简单地说，呼吸频率调节了PPG的振幅(主要由于呼吸的机械效应)和频率(由于呼吸窦性心律失常)[14］．在本文的分析中，我们专注于从PPG的振幅调制中提取呼吸频率，因为呼吸性窦性心律失常的现象随着年龄的增长而减少[15]和药物干预[16］．从PPG波形中估计呼吸频率的方法是基于在用手指探针脉搏血氧计自我监测期间记录的30秒波形段的许多自回归模型计算中位数频谱。这种新的信号处理方法是由我们开发的，用于在不同的临床环境中根据PPG数据估计呼吸频率[17］．通过PPG的幅度调制估计呼吸频率需要一个预处理阶段，其中适当的低通滤波器衰减尽可能多的高频内容(对应心脏频率)，同时保留低频内容(对应呼吸频率)。因为[所描述的工作]17]是基于具有不同呼吸和心率值的儿科患者群体，预处理阶段被修改，以考虑到成人人群中较低的呼吸和心率值。低通滤波器过渡带的截止频率根据患者在给定时段的心率而变化(即从0.5 ×心率到1.2 ×心率)。因此，对于随机对照试验参与者的每一段录音，3个生命体征(心率、spoo和心率)₂，呼吸频率)从30秒脉搏血氧测量数据中获得。

特征提取

标签显示在图2用于创建7天稳定期和7天前驱期(恶化事件之前)的生命体征数据数据库。该数据库将使我们能够构建一个2类分类器，以生命体征数据作为输入，将数据分配给稳定类或前驱类。将一个7天的周期分类为前驱症状当然等同于恶化的预测。

在这7天的时间里，捕捉每个生命体征的时间进程是很重要的。许多为时间序列分析而开发的传统算法不能直接应用，因为在给定的时间段内，无论是在主体内部还是在主体之间，记录的数量都是不规则的。我们没有采用近似方法，例如，将一天内的多个记录会话分组在一起(很少发生)，或输入缺失的数据(更常见的现象)，而是使用最小二乘准则，将每个周期的每组生命体征数据拟合成一条直线。这对应于求最小值E（m c定义在式(a)中图3,在那里米是梯度，x_我的时间是我^th会议记录在给定的7天内，y_我是生命体征的对应值，和c为y截距值。对于每个7天周期内的每个生命体征，式(a)的最小值将提供梯度，米，其大小将反映生命体征的值是增加、减少还是不变，以及一个依赖于平均值和梯度的截距值。

每个7天周期的时间都相对于该周期内的第一个自我监测会话进行归一化(每个7天周期中的第一个会话被视为时间0)。图4说明了这两种情况，一个“稳定”期和一个“前驱”期。在这张图中可以看到，稳定期患者的平均呼吸频率较高，在7天内逐渐降低。前驱症状期患者的平均呼吸频率较低，但在7天内明显增加。通过这种简单的线性拟合方法，我们捕获了7天内每个生命体征的趋势。自我监测时间不规律或数据缺失的时间段仍然可以进行分析。

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分类和验证

logistic分类器应用于稳定期和前驱期的生命体征特征向量，以调查这些特征的分类能力(从而预测恶化)。式(b)在图3给出了逻辑回归中使用的假设函数x_n和θ_n是n^th分别为特征和参数，和年代（y是一个sigmoid函数(式(c))图3)．s型函数的输出在0和1之间有界限，因此可以被解释为一种概率，或者在这种情况下，患者的病情恶化并导致恶化(前驱症状期)的可能性。平均值和梯度值(x_n)是对logistic分类器的输入。

中(d)式给出的成本函数图3当预测值时，输出较大的值h_θ（x)，与真正的阶级价值有很大的不同，y，当预测值接近真实类值时，输出非常小。的另一个好处C(θ)作为一个代价函数是凸的，因此总存在一个全局最小值，可以很容易地用梯度下降算法确定。

前驱期的正确分类被认为是真阳性，稳定期的正确分类被认为是真阴性。前驱期和稳定期的错误分类分别被认为是假阴性和假阳性。为了测试分类算法的泛化能力，我们使用了10倍交叉验证。两类数据随机分成10个折叠，其中9个折叠用于训练，1个折叠用于测试。这一过程重复了10次，每次使用不同的折叠进行测试。这使我们能够获得整个数据集的分类结果。由于将数据划分为10倍是随机的，因此应用10倍交叉验证的过程重复了1000次，从而使我们能够找到分类器性能的可能范围。为了进行性能评估，每次迭代都确定受试者工作特征(ROC)曲线，然后计算ROC曲线的平均值和95%置信区间。然后我们估计曲线下面积(AUC)来比较不同的分类器。

结果

数据集

表1提供了100名RCT干预组患者的天数、治疗次数和依从性的汇总统计数据，并提供了近乎完整的症状日记和脉搏血氧饱和度数据。平均而言，患者自我监测354天，在此期间每周至少使用5天。

病情加重的识别

将所提出的FSM模型应用于100名患者的27260次治疗后，共发生了361次恶化事件。图5总结每种状态下的总治疗次数(在圆圈内给出)，以及患者从一种状态转换到另一种状态的次数(在相应的箭头旁边给出)。如预期的那样，患者大部分处于正常状态(18,920/27,260，完成疗程的69.41%)，22.40%处于过渡状态(6105/27,260)。在2174例病例中，正常状态的患者由于症状恶化而进入过渡状态，但没有增加用药。其中93.24%(2027/2174例)患者的症状随后得到改善并恢复正常状态。在2027例病例(1968/2027)中，97.08%的病例没有增加用药;只有2.91%的病例(59/2027)患者在恢复正常状态前增加了用药。在患者恢复正常状态后没有增加用药的情况下，过渡状态的平均天数和中位数分别为3.2天和1.8天。在患者恢复正常状态时增加用药的情况下，过渡状态的平均天数和中位数分别为4.2天和3.0天。

在患者处于恶化状态时，只有2235次疗程(占疗程总数的8.20%，2235/27,260)完成。在64.0%的病例(231/361)中，患者的状态直接从正常过渡到恶化状态，对应于患者自述症状恶化后立即增加用药。

在随机对照试验开始时，所有患者被认为处于正常状态，但在研究结束时，只有71例患者最终处于正常状态，其余29例患者要么处于过渡状态，要么处于加重状态。因此，脱离正常状态(2405例)比进入正常状态(2376例)多29例，进入过渡状态和恶化状态的分别多17例和12例。

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病情加重的分布

表2而且图6说明恶化发作时间的分布。可以看出，大多数加重期持续达7天(260/361,72%)。然而，在整个人群中，加重发作的时间有相当大的差异，平均时间为8.8天，中位时间为4天。以总监测天数为基础，患者处于恶化状态的时间约为9%(3180/ 35439监测天)。

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稳定期和前驱期的生命体征特征

表3总结周期的总数和相应的会话数，以及为每个周期提取的各种特征的汇总统计数据，包括稳定期和前驱期。尽管有361例恶化事件，但只有304例在恶化事件发生前至少7天，在此期间患者要么处于正常状态，要么处于过渡状态。其余病例指的是在上一次恶化事件发生后7天内发生的恶化事件。在这304例中的18例中，患者只完成了一次日记，因此不可能提取特征。这解释了为什么从这个数据集中提取了286个前驱期，总共361个恶化事件。

这可以从表3所有3个生命体征的平均值与症状恶化的COPD患者的预期一致:SpO的平均值较低₂前驱期呼吸频率和心率平均值均高于稳定期。图7说明3个生命体征在稳定期和前驱症状期的分布。平均值的微小差异和3种生命体征分布的显著重叠可能解释了设计能够预测加重发作的算法的困难。

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病情加重的预测

最后,图8如“分类和验证”部分所述，在将logistic分类器应用到稳定期和前驱症状期后，以95%置信区间为界的平均ROC曲线。表4基于从每个生命体征中分别提取的特征和所有可能组合的分类，从平均ROC曲线(以及95%置信区间)中使用AUC度量总结了性能结果。此外，还提供了特定灵敏度测量的特异性，以更好地了解从平均ROC曲线中选择的给定操作点(阈值)的预期性能水平。所有3个生命体征都有一定程度的可预测性，因为它们的平均AUC都大于0.5。热点;₂似乎是最具预测性的生命体征，其次是用我们的算法估计的呼吸频率。比较呼吸频率和spoo₂在这个人群中，脉搏率似乎是最不具有预测性的。

在分类算法中结合生命体征可能带来的改进量可以从下面的两行中看到表4．所有3个生命体征都来自同一个设备，由于生理原因有一定程度的相关性。然而，可以看到分类器使用呼吸率、脉搏率和SpO₂因为输入提供了最佳的AUC结果，这表明当这些生命体征一起使用时，可以捕获更多的预测信息。这些结果表明，为了预测10例中的8例(80%的敏感性)，10例中大约有6例虚惊(36%的特异性)。相反，如果目标是预测10例中的6例(60%的敏感性)，则每10例中大约会出现3例虚惊(68%的特异性)。

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讨论

主要研究结果

我们的数字健康系统能够对慢性阻塞性肺病患者的症状和脉搏血氧饱和度数据进行持续12个月的可靠和定期自我监测。这允许获得一个独特的数据集，监测天数超过35000天(平均每周5.3次)。我们还提出了基于FSMs的COPD加重建模的系统方法。这为慢性阻塞性肺病患者的病情如何随时间发展提供了更深入的了解。例如，这项研究表明，在大约97%的患者从正常状态到过渡状态，然后再回到正常状态的病例中，他们在没有增加用药的情况下做到了这一点。这可以被描述为正常变化(即，症状的正常变化不需要改变常规药物)。我们不知道之前有任何研究能够从如此大的数据集中量化和报告这一发现。

这项研究的一个局限性是，提出的结果是基于对加重的特定定义的应用。此外，症状日记信息和用于识别恶化发作的药物数据都是由患者自我报告的。最后，在患者处于过渡状态时与HCP联系或住院时发生的任何恶化事件都没有在我们的分析中被识别出来，因为缺乏这些信息的可用性。

开发预测算法的第一步是将患者病情完全稳定的时期与患者接近恶化事件的时期(前驱期)分离开来。本文描述了一种开发对不规则采样数据和缺失数据具有鲁棒性的预测算法的可能方法。该算法的输入特征是每个生命体征(脉搏率和SpO)的均值和梯度₂)由脉搏血氧仪获得，或由7天内脉搏血氧仪PPG数据(呼吸频率)估计。基于生理数据而不是自我报告症状的预测算法可能真正有助于支持COPD的自我管理。平诺克等人[18的报告指出，对以前远程监测数据的分析表明，只有少数患者能够记录到呼吸困难、咳嗽和痰液增加的离散发作。

本研究证明并量化了3种生命体征(脉搏率、SpO)的预测能力₂，以及呼吸频率)，并表明它们可以在家庭监测中可靠地获得，只需要一个脉搏血氧计。这再加上只有少数COPD患者能够记录症状恶化的发作，这表明在未来任何涉及远程监测COPD患者的研究中都应该考虑使用脉搏血氧计。除了提取呼吸频率，我们还探索了从脉搏血氧计波形(PPG)中获取更多信息的可能性。前驱症状期患者的呼吸模式可能更不规则，随着病情的恶化，高频频段的功率比例更大。然而，从PPG中提取的呼吸信号的光谱含量相关的特征在提取呼吸频率后不能提供任何进一步的信息。我们还探索了使用7天周期内每个生命体征的标准差和y截距作为附加特征，但这再次没有导致预测算法的性能提高。我们还研究了是否可以使用支持向量机、决策树或基于k近邻的分类器来提高分类性能[19］．然而，这些算法都没有导致任何与逻辑回归相关的显著改进。这表明，进一步的改善更有可能来自于使用本研究中未探讨的独立特性(如温度、活动监测[20.，心率变异性[21]，或自动痰液分析[22])。

我们不知道之前有任何工作提出了FSM或类似的模型，以识别慢性阻塞性肺病加重，并在远程监测中跟踪慢性阻塞性肺病患者的状况。此外，我们还不知道此前有任何研究报道了在家庭监测期间测量慢性阻塞性肺病患者的呼吸频率(一项研究除外[23]，该研究只观察了需要居家供氧的患者，这是COPD患者中非常特殊和狭窄的一部分，仅持续3个月)。在本文中，我们报道了3种生命体征的分布(脉搏率、SpO和脉搏指数)₂根据对100例慢性阻塞性肺病患者的测量，在稳定期和前驱症状期都进行了测量，在12个月的时间内提供了非常频繁的测量。以往大多数使用远程监测治疗COPD的研究时间均短于12个月[7］．在为数不多的研究中[24-27至少有12个月长，只有一个[25至少有100名患者。然而，在那项研究中[25]，报警算法基于应用于症状评分的阈值，这些评分来自自报告的症状日记。

结论

鉴于慢性阻塞性肺病加重的异质性和文献中大量的定义，本文描述的基于fsm的方法可以帮助系统性地分析慢性阻塞性肺病加重，并提高我们对症状如何加重和药物治疗影响的理解。

我们显示所有3个生命体征(SpO₂呼吸频率、脉搏频率)是急性加重事件的预测指标，综合这些生命体征可获得最佳的AUC结果。热点;₂是最具预测性的生命体征，其次是呼吸频率，而脉搏频率的预测能力最低。在这种情况下，考虑敏感性和特异性之间的权衡是很重要的:错误的警报将导致过度用药，但预测恶化的能力可能会避免昂贵的住院费用。

与逻辑回归相比，其他分类算法(支持向量机、决策树和基于k近邻的分类器)都没有带来任何显著的改进。COPD加重预测的其他改进可能来自于使用额外的生理测量、行为测量和生物标志物(如温度、心率变异性[21]，活动[20.]，以及痰液分析[22)作为预测算法的输入。另一种选择是随着时间的推移对预测算法进行个性化调整，并使分类器适应特定个体典型的生命体征值的范围。