患者报告的关于他汀类药物、记忆和认知的在线交流结果:使用在线社区进行定性分析

简介

背景

美国心脏病学会-美国心脏协会在2013年发布的指南实施后，估计全球将有10亿人有资格服用他汀类药物来预防心血管疾病[1，2］．事实上，羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，或他汀类药物，已经成为美国最常用的药物处方之一。它们通常被定位为安全有效，但它们的流行和相对接受度并不意味着患者没有风险。常见的他汀类药物相关症状包括肌肉不适(疼痛、痉挛和肌肉无力)[3.-5]、糖尿病[6，7]，以及记忆或认知的改变[8-12］．

研究他汀类药物对中枢神经系统影响的例子包括个案研究[8]、观察性研究[9]，以及随机临床试验[10-12]通过元分析得出相互矛盾的结果[13，14］．不幸的是，在大规模临床试验中，报告的记忆变化程度与实际观察到的频率之间存在差异。

然而，在2012年，根据对来自美国食品和药物管理局(FDA)不良事件报告系统的自发性失忆、意识混乱和注意力不集中等报告的审查，FDA要求更改他汀类药物标签[15]：

使用他汀类药物有记忆丧失和混乱的报道。这些报告的事件通常不严重，一旦不再服用药物就会消失。

许多人认为证据不确凿，这一决定仍有争议。

在药物开发临床试验中，需要在通过设置资格标准限制变量和代表一旦批准可能使用产品的更广泛的患者群体之间取得平衡。同样，尽管最近的政策举措侧重于纳入历史上代表性不足的群体，但障碍仍然存在。临床试验的这些局限性可能掩盖了潜在的产品益处和副作用。为了弥合这些差距，卫生社区的在线交流可以作为药物副作用的额外人群信号。

使用这些新数据源需要独特的策略。在在线患者论坛中可以找到大量的患者体验数据。这里的数据是非结构化的，允许通过有机的患者和护理人员语言来确定自然发生的主题和主题。

自然语言处理(NLP)和实际语言分析可以应用于在线帖子。在这项研究中，帖子是由患者和护理人员在Inspire上撰写的，Inspire是一家为100多万患者和护理人员创建和管理在线支持社区的公司。利用NLP方法和技术，对患者和护理人员讨论他汀类药物的在线交流进行分析，以得出他汀类药物使用者对记忆事件的讨论之间的相关性，并将这些事件与使用其他药物的患者对记忆事件的讨论进行比较，以及在Inspire上对所有其他患者对记忆事件的讨论。NLP系统使用标记化、词元化、词干化、编辑距离、首字母缩略词解剖以及单词和短语边界来理解帖子的内容和含义。然后，这些发现与维基百科的条目相关联，并与美国国立卫生研究院(与斯坦福大学合作开发)的疾病和治疗字典相关联，以准确提取本研究中使用的实体。此外，使用语言分析手工整理员额为这些统计结果提供了定性的背景。

通过将这些工具应用于Inspire网站上属于关注心脏健康社区的成员创建的帖子，数据可以用于研究他汀类药物，并确定他汀类药物使用与记忆或认知障碍之间的任何潜在交叉。此外，这种联合策略访问了患者的声音，为社区成员如何描述他们使用他汀类药物和记忆变化的经历提供了详细的指南。

客观的

本研究的目的是采用非传统数据集来识别药物副作用信号。具体而言，该研究旨在将NLP技术和实际语言分析应用于已知他汀类药物使用者的一组在线帖子(1)，以确定他汀类药物使用与记忆或认知障碍之间的任何潜在交叉;(2)获取患者在描述他汀类药物使用经历和记忆变化时使用的词汇。

方法

研究人员利用了Inspire上的用户生成内容(UGC)，查看了该网站上超过1100万篇帖子。来自Inspire上不同社区的患者和护理人员撰写了帖子。在识别这些帖子后，研究人员使用NLP和实际语言分析来绘制他汀类药物使用与记忆和认知之间的相关性。

自然语言处理与统计比较

在超过1100万份独特的帖子和超过44万份不同的帖子(患者和护理人员-作者在Inspire上，研究人员使用了一个自然语言处理系统，从每个帖子中提取相关实体。实体是与所考虑的每个概念相关的单词或短语。例如，如果考虑的概念是认知，与该概念相关的几个单词或短语会导致一个实体的创建(参见图1）.

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分析的第一阶段是提取每一篇包含与记忆丧失或认知能力下降相关实体的帖子。以下是使用的实体，每个实体在维基百科上都有一个不同的条目:认知，认知障碍，记忆，回忆，短期记忆，记忆障碍，工作记忆，记忆广度，严重认知障碍，轻度认知障碍和认知缺陷。

请注意，每个实体都与几十个变体相关联，即不同的短语、俗语和拼写错误。例如,认知与认知过程，认知能力,认知功能，以及这些短语的75个拼写错误。

然后，研究人员对他汀类药物进行了同样的研究，使用以下实体:乌司他汀、西司他汀、烟酸、辛伐他汀、氟伐他汀、migrastatin、follistatin、mevastatin、oncostatin M、胱抑素、角伐他汀、生长抑素、辛伐他汀、洛伐他汀、combretastatin A4磷酸盐、肌肉生长抑制素、制霉菌素、阿托伐他汀、氨氯地平、血管抑制素、Crestor、立普妥和Vytorin。

最后，研究小组确定了可以作为对照组的药物讨论。研究人员希望选择一个基线帖子，表明人们正在写一种特定的药物，以将实验变化减少到单一的变化，特别是正在讨论的药物。在这种情况下，决定使用肿瘤坏死因子TNF抑制剂。

选择TNF抑制剂进行统计比较有几个原因。首先，TNF抑制剂是一种常用的处方药，有很大一部分Inspire成员使用。其次，TNF抑制剂用于与他汀类药物治疗的疾病不重叠的情况;因此，服用这两种药物的人之间会有尽可能少的重叠。第三，TNF抑制剂与记忆丧失或认知能力下降没有关联。第四，通常同一年龄组使用TNF抑制剂和他汀类药物，最大限度地减少两组之间认知能力下降的年龄相关影响。

用于TNF抑制剂的实体如下:Humira, golimumab, Enbrel, certolizumab pegol和Remicade。

通过找到那些从每个集合中写过一个或多个实体的作者，以及那些写过多个集合中包含实体重叠的文章的作者，研究人员能够在这些集合中进行显著的统计分析。首先提到的内容与分析无关。作者可以在某个时间点提到认知问题，然后又提到他汀类药物，或者它可以以相反的顺序发生。

动手语言分析

为了为统计结果提供定性背景，使用语言学方法对246篇同时提到他汀类药物使用和记忆事件的UGC帖子进行了人工筛选。文章被提取并放置在一个可分析的Excel文件中，该文件包含以下信息:匿名用户标识符、文章日期、文章标题、文章链接和文章内容。研究人员开发了一个具有代码标签、完整定义和示例的数据驱动码本。按照Boyatzi所描述的过程，团队首先审查并减少原始信息;第二，确定子样本主题;第三，比较主题;第四，创建代码;第五，确定代码的可靠性[16］．这包括围绕顶级主题、挑战和描述符的标签，以确定围绕记忆障碍类型、障碍经历和患者词汇的患者主题。总的来说，两名不同的研究人员将代码本应用于数据。用协议数除以协议总数加上分歧来计算可靠性，结果是编码器间的可靠性为90%。

道德声明

这项研究由梅奥诊所进行了内部审查，并被发现免于机构审查委员会的审查。所有个人身份信息都被删除了。所有数据都是在不知道参与者身份的情况下进行评估的。

结果

对帖子的NLP分析确定了他汀类药物使用者与记忆障碍讨论之间的统计相关性，这在对照组中未见。此外，对一些文章样本的语言分析为这些统计结果提供了主题和背景。

自然语言处理与统计比较

通过上述分析，研究人员对在Inspire上发布这些话题的人数进行了以下分析(见下文)表1）.

为了检验所观察到的高比例成员的职位包括他汀类药物实体和职位包括记忆，应用了Fisher精确检验(在R中计算，版本3.4.1)。计算的优势比为9.703 (P值<.001)，95% CI为9.066 ~ 10.378。这在一个2-way列联表(表2)用于计算优势比和相关的显著性测度。

动手语言分析

数据中发现了与作者记忆相关的4个关键主题:记忆丧失、失语症、认知障碍和情绪变化。这些主题的摘要，耐心的词汇和具体的例子可以在表3．在这些主题中，对记忆丧失和混乱的描述经常重叠，作者可能会将认知障碍、混乱或功能困难的时刻标记为记忆丧失。不管这些标签是什么，作者们都对记忆和认知障碍充满热情。许多人使用严重和速度的限定词，例如灾难性的或即时在描述对他们记忆的影响时。此外，有一部分人将他们的经历描述为痴呆或阿尔茨海默氏症．

记忆困难也与衰老有关，pumphead(灌注后综合征)、手术或其他药物。将他汀类药物的使用归因于记忆丧失的作者认为，更高剂量的他汀类药物风险更大。作者还认为，当停止使用他汀类药物时，他们的认知变化将得到解决。然而，在使用过程中，许多记忆事件可能被患者冲销或没有报告。更糟糕的是，作者报告说，他们很难与医生讨论他们的记忆或认知问题。作者报告说，他们的许多医疗保健提供者对他们的说法不屑一顾，认为他汀类药物的好处远远超过风险。

讨论

主要研究结果

这项研究利用自我识别的患者和护理人员的在线社区来评估他汀类药物使用者自我报告的记忆障碍信号。一组他汀类药物使用者与一组使用TNF抑制剂的患者进行了比较，同时也与整个现场的患者进行了比较。尽管在整个人群和TNF抑制剂使用者中，关于记忆障碍的讨论分别占3.1%和6.2%，但他汀类药物使用者对话和记忆障碍帖子之间的重叠率为22.6%，表明他汀类药物与记忆问题讨论之间的相关性更高且显著不同。

此外，对他汀类药物使用者的一组讨论记忆障碍的帖子进行了语言分析，以确定关键主题。这些患者和护理人员确定了记忆丧失、失语、认知功能和情绪变化的困难。患者和护理人员指出了这些变化的速度和严重程度，将他们的经历比作即时阿尔茨海默氏症．

虽然有临床试验未发现认知障碍与他汀类药物使用的相关性，但这些试验是专门用于评估心血管结果，而不是认知结果[17-19］．在上市后阶段，一项比较他汀类药物和安慰剂的双盲研究发现，注意力和精神运动速度的神经心理学测试存在微小但显著的差异[11］．使用Naranjo不良反应(ADR)概率量表对171例他汀类药物患者进行调查，发现75%的参与者经历了认知性不良反应[20.］．另一项分析涉及对FDA不良事件报告系统的检查。研究显示，与对照药物相比，他汀类药物的不良报告比例明显更高[21］．

这项研究的结果支持了使用新颖和非传统数据源作为副作用的额外人群信号的重要性。记忆问题和认知障碍的本质可能导致向医生漏报这些问题。此外，在网上的帖子中，患者反映医生忽视、忽视或不认真对待他们对记忆问题的担忧。当患者的担忧被忽视时，改善的患者护理和结果就会受到严重损害。当患者的抱怨和担忧没有得到解决时，向FDA少报这种副作用是不可避免的。这就强调了以非传统的方式揭示病人体验的必要性。

药物开发临床试验应平衡资格标准(允许研究确定的人群)和这些标准造成的限制。具体来说，资格标准的排除和缩小，降低了数据的代表性。这部分人群可能并不代表一旦批准就可能使用该产品的更广泛的患者群体。尽管最近有一些政策举措侧重于纳入历史上代表性不足的群体，但仍然存在障碍，可能分别限制或掩盖潜在的好处和副作用。在线社区提供的数据可能会扩大研究的队列，可能会接触到传统上没有参加其他形式研究的患者。分析这些患者的数据并使用混合定量和定性方法可以证实发现，并提供了一种新的副作用识别和调查途径。

限制

这项研究有一些局限性。首先，个人作者的临床诊断、病史和目前的治疗是自我报告的，无法确认，可能会遗漏一些信息。其次，作者的人口统计数据是未知的，使得数据如何反映一般人口不清楚。此外，考虑到在线交流的内在病毒式传播，可能存在相关的检测偏差因素。此外，定性分析也可能反映了部分参与者的词汇选择所预测的结果错误分类的局限性。搜索词的选择基于自由文本审查，以限制替代术语选择的影响。尽管如此，如果社区参与者由于感知到相关的耻辱而选择不讨论或分享记忆挑战，错过的病例可能是一个问题。

定性研究的一个优势是关于人类经验的详细信息，这使它在应用于健康时成为一个令人信服的工具[22］．社交媒体网站(如Inspire)上在线交流的大型数据集可以挑战个人研究人员的技能[23］．保持分析的严谨性可能会受到影响。使用NLP可以有效地处理这一限制。

然而，在一项比较纯nlp分析、纯定性文本分析和结合nlp -定性文本分析的方法学研究中，研究人员得出结论，纯nlp分析是识别和量化主要主题的有效工具，但缺乏捕捉清晰和理解所必需的上下文细微差别的能力。结合这两种方法可提供最全面和最高质量的结果[24］．

与之前工作的比较

斯坦福大学医学院与Inspire合作，利用NLP对Inspire上超过800万篇帖子进行了研究，以寻找化疗药物和不良反应之间的联系。该研究特别从与(1)表皮生长因子受体抑制剂厄洛替尼(erlotinib)和(2)免疫检查点程序化细胞死亡- 1抑制剂尼volumab和pembrolizumab相关的帖子中提取了常见和罕见的皮肤adr(如皮疹、水泡和牛皮癣发作)。研究小组发现，一些接受化疗药物厄洛替尼(特罗凯)的患者报告了低汗症——无法出汗——这种情况可能导致中暑、中暑甚至死亡。这种不良反应在医学文献中从未报道过，但Inspire成员已经讨论了11年多。研究小组还发现，Inspire成员之间讨论其他检查点抑制剂的不良反应的时间比医学文献中报道的要早得多——在这些副作用被报道之前平均有7个月[25］．这项研究展示了在线健康社区帖子中未开发的资源和信息。

结论

他汀类药物治疗一年内停止的估计高达50%。这种高度停药令人不安，因为他汀类药物已被证明可降低心血管疾病风险，随着使用的逐年增加，益处长期持续[26］．副作用在药物停止治疗中起着重要作用。虽然他汀类药物的好处可能超过风险，但仍然值得识别不良反应，以便更好、更充分地为患者和医生的决定提供信息。

使用在线发生的不确定的交流可以增加关于药物使用和不良反应的知识库。大量在线人群，包括传统上可能不参与研究的大量患者，可以作为副作用的额外人群信号。

与厄洛替尼之前的工作一样，这种类型的研究可用于通知FDA目前由于多种原因未报告的副作用或不良反应。使用NLP分析与定性分析的结合可以拓宽和深化学习，测试假设，并揭示对患者经验的见解。关于他汀类药物的使用，患者可能无法将他们的药物与认知变化联系起来，可能不愿意告知他们的医生，或者可能无法在临床环境中表达这些变化。如果病人告诉了医生，医生可能不会把这个信息传达给FDA，或者觉得利大于弊。

需要进一步的研究来真正确定使用他汀类药物所发生的认知变化的程度。