改善肿瘤药物调节的综合模型:前瞻性介入研究

简介

药物调节是指制定一份完整而准确的患者正在服用的所有药物清单，包括药物名称、剂量、频率和给药途径，并将其与患者病历或药物处方中列出的药物进行比较的过程。协调的目的是减少遗漏、重复、不正确的剂量或时间以及药物-药物或药物-疾病的不良相互作用的风险[1-3.］．卫生保健组织认证联合委员会在整个护理连续体中增加了和解概念，作为国家患者安全目标[4］．它也被卫生保健研究和质量机构定义为保持护理质量的最佳策略之一[5]，是世界卫生组织发起的“高5”项目的5个要素之一[6］．

必须定期在医院和领土一级进行和解[7]在每一次照顾的过渡中[8)，尤其是当医生开了新的药物或改写药物时，可能会涉及到几位专业人士。这一过程的疗效和质量主要取决于初步的药理学调查(识别步骤)，这不仅考虑到给患者开的药物，还考虑到植物疗法和顺势疗法产品、补充剂和所服用的食物，以及任何可能对患者安全产生负面影响的习惯[5］．认可步骤的成功取决于对话者是否有能力在患者内部促进一种与治疗坚持有关的赋权和责任感[9］．用于治疗癌症的创新药物在不断增加[10)，其中许多是该领域绝大多数非专家所不知道的。这增加了在每次前往癌症中心治疗患者之间的间隔内，处方药物(或自我处方药物)出现药理学差异的风险[11-13］．特别是非传统医药和保健制剂，如非处方产品、草药和补充剂是潜在药理学差异的来源，应密切监测[5］．癌症患者经常求助于这些疗法，试图改善他们的生活质量，通常会受到治疗副作用的影响，或者帮助他们应对与癌症生活相关的情感方面。

治疗错误具有经济意义。世界卫生组织估计，治疗失误的成本每年为420亿美元，并制定了在未来5年内将这些成本(归因于卫生保健系统的弱点)降低50%的目标[14］．在肿瘤学领域，预期结果的负担和英国国民健康服务(National Health Service)抗癌治疗的高额费用增加了经济风险的程度。2018年，在意大利，这些费用估计为5.659亿欧元(6.36亿美元)，构成公共卫生支出的第一项，超过心血管药物支出[15］．

社区药房是卫生保健系统的重要组成部分。他们是社区卫生保健机构，其活动包括分发药物，治疗小病，并提供健康建议。CP员工也经常与客户建立密切关系，他们对食品补充剂非常了解，因为他们负责市场上约80%的此类产品销售[16］．因此，CPs相对容易收集信息，以获得家庭使用常规药物和补充剂的完整和准确情况。

罗马涅拥有1,281,243人口，分布在3个省(Forlì-Cesena、拉文纳和里米尼)，占意大利北部艾米利亚-罗马涅大区的28.6%(366,436/1,281,243)。罗马涅有356个CPs。我们的癌症研究所(IRCCS Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori [IRST]，“Dino Amadori”)也位于该地区。该中心对所有的治疗、临床和实验过程进行了高度的计算机化和标准化，确保了患者的最大安全，并确保了每个专业人员、临床医生、药剂师和护士在日常活动中所采取的行动的完全可追溯性。代表私人CPs的国家协会(Federfarma)最近与电子商务公司(Promofarma)合作开发了一个信息技术(IT)平台(Dottorfarma)，可以供全国CPs使用。

鉴于这些前提，IRST和罗马涅CPs之间的联盟似乎提供了一个完美的机会[17以改善药理学协调过程，并弥合卫生保健系统与患者之间的“药物鸿沟”。我们与罗马涅社区药房(Progetto di Rete in Oncologia con le Farmacie di comunità della Romagna [PROF-1])开展了肿瘤网络项目第一阶段的前瞻性、介入性、非药理学研究，探讨了药物协调的新模式。我们的总体目标是创建一个组织模型和IT平台，评估它们促进患者、药剂师和卫生保健专业人员对治疗的共享管理的能力(从而提高对治疗的依从性和副作用的家庭管理)，并评估患者对该模型的可接受性。

方法

调查小组包括IRST肿瘤小组(肿瘤学家、医院药剂师和护士)、IRST和Federfarma IT Services、CPs以及私人和公共药房协会的科学代表。研究小组还与Federfarma和Promofarma的律师密切合作，以处理专业责任和数据隐私的微妙方面。在项目可行性分析(PROF-1试验)期间，通过共同确定各个专业人员及其各自的职责，确定了基本的网络模型。调查人员同意，每个专业人员都将对所提供信息的准确性负责，而药物调节过程将完全由医生负责。这一决定意味着从CP传输到IRST的数据只有在临床医生下载、整合并确认信息后才有效。关于CPs收集患者数据的任务，双方同意，直接将数据传输到IRST病历的药剂师不能查看或修改输入的信息。

一项针对乳癌患者进行的初步研究已建立并验证药物识别表格[18］．表格分为5个部分(药物、关键食品、补充剂、植物治疗产品和顺势疗法产品)。将收集每种化合物的信息(例如，有效成分和商品名称;药物形式和给药途径;剂量，剂量，开始或结束摄入，摄入原因，处方者)。该表格最初被设想为纸质文档，为了试验的目的，在Dottorfarma IT平台和IRST医疗记录中进行了数字化。

PROF-1研究共考虑了200例患者。由于缺乏初步数据和研究的探索性意图，本前瞻性研究没有进行正式的样本量计算。符合条件的患者必须符合以下标准:成年人≥18岁，男女不限;东方肿瘤合作集团绩效状态≤1;正在接受抗癌治疗的;对意大利语有清晰的理解;以及给予书面知情同意。

当患者来到研究所进行抗癌治疗时，卫生保健专业人员提供了有关试验的信息，并从那些愿意参与的人那里获得了书面知情同意。患者被要求选择一个认可的CPs进行试验，并预约药理学识别步骤。经认证的药剂师在确保患者提供书面知情同意书并填写隐私表后，在私人会诊区与患者面谈，并在Dottorfarma IT平台(图1)，与IRST电子病历的格式相同。药剂师要考虑患者或委托的护理人员提供的信息，以及从患者在家使用的药品包装或其他产品中检索到的信息(并带到面谈现场)，论文推荐或专家处方。识别数据通过多特法玛IT平台发送到IRST，并自动保存在电子病历的特定病史文件中(图2)．在确认了下一个化疗疗程后，肿瘤学家下载了药理学识别表并进行了和解过程。为了本试验的目的，每位入组患者只进行了一次识别和和解过程。在完成药物识别和和解过程后，要求患者完成一份满意度问卷。

对所有病例序列进行描述性统计分析(分类变量的绝对频率和相对频率，连续变量的中位数和分位数)。所有统计分析均使用SAS软件，版本9.4 (SAS Institute)进行。

本研究由AUSL (Azienda unità sanitaria locale)罗马涅/IRST伦理委员会(批准号1722,2016年10月26日)审查并批准，并根据1964年赫尔辛基宣言及其后续版本中规定的伦理标准进行。参与者提供书面知情同意书以参加研究。

在当前研究过程中生成和分析的数据集可根据合理要求从通讯作者处获得。

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结果

IRST和当地CP协会之间的对话被打开，导致了双方之间的具体协议的创建。第一步涉及Dottorfarma IT平台的实现，最初采用单向通信流。药理学识别表在多特法玛IT平台和IRST电子病历上进行数字化处理，两个系统同步。

药剂招聘及培训

在接受公开邀请后，罗马涅的366120家公共和私人CPs(34%)最初同意参加这项研究。每个CP的药房经理或代表参加了由IRST组织的简短培训课程，向参与者介绍识别和核对过程，介绍教授-1研究，并提供如何完成药理学识别表的说明。共有108名CPs(84名私人CPs和24名公共CPs)最终同意参加试验(36名在Forlì-Cesena省，26名在里米尼省，46名在拉文纳省)。入组患者选择其中66例完成药理学认知调查(多媒体附件1)．

病人

从2017年4月到2018年4月，200名患者参加了试验。其中137人(68.5%)按计划进行药理学识别访谈，63人(31.5%)不可评估，39人(19.5%)撤回同意，11人(5.5%)因技术问题被排除，13人(6.5%)自发退出)(多媒体附件1)．患者特征见表1．

大多数患者为女性(83,61%)，中位年龄为63岁。大多数患者居住在Forlì-Cesena省，也就是我们研究所的所在地。大多数患者正在接受化疗(单独或联合靶向治疗)，主要是静脉注射。给入组患者使用的抗癌药物清单报告在表2．

对CPs输入的数据进行分析后发现，患者申报的药物总数为805种，平均每位患者在家服用5.9种药物。6名65岁以上的患者服用了多达12种或更多的药物。根据解剖治疗化学分类，在识别形式中识别的药物分布在表3(一、二层)。

在总共申报的805种药物中，29.4% (n=237)和20.7% (n=167)分别用于治疗胃肠道和心血管系统的问题。前者主要用于对比化疗副作用和癌症相关症状(如质子泵抑制剂和抗酸药、止吐药、泻药、止泻药)，后者主要包括降压药和他汀类药物。用于中枢神经系统的药物占所有药物的13.2% (n=106)，主要包括镇痛药和抗抑郁药或抗焦虑药。激素(55,6.8%)、肌肉骨骼疾病药物(47,5.8%)、抗血栓或抗贫血药物(43,5.3%)和全身抗菌剂(32,4%)也被使用。虽然不需要确认抗癌药物(这一信息已经出现在医疗记录中)，但一些患者在药物清单中报告了口服抗癌药物。从识别表中获得了更多有趣的信息;其中87.6% (n=705)为口服药物。此外，信息来源各不相同，来自医疗文件(145,18%)、药物清单(227,28.2%)、产品包装(86,10.7%)、患者声明(270,33.5%)和护理人员声明(73,9.1%)。主要处方者为专科医生(542例，67.3%)和全科医生(204例，25.3%)，1.5% (n=12)患者为自处方者。

此外，在总共137名患者中，83名(60.5%)报告摄入了201种非常规药物(补充剂、植物疗法或顺势疗法产品)，39名(28.5%)报告服用了被认为对药物潜在相互作用至关重要的食物(表4)．对识别表进行详细分析后发现，最广泛代表的关键物质是咖啡(23人，16.8%)、绿茶(11人，8%)、芦荟(6人，4.4%)、姜黄(5人，3.6%)、发酵红米(5人，3.6%)、姜(3人，2.2%)和甘露(3人，2.2%)。

没有对药物-药物相互作用进行评估，因为这不是本文的目的之一。然而，我们调查了非传统产品和癌症治疗之间相互作用的可能性(表4)，确定2种可能与芦荟相互作用，3种与吗哪，1种与紫雏菊，1种与人参，2种与生姜，3种与红曲米。在分析了患者服用的补充剂中存在的但不存在于我们的关键化合物列表中的成分后，出现了以下可能的相互作用:2与牛奶蓟相互作用，2与小檗碱相互作用，1与α硫辛酸相互作用，1与维生素C相互作用，1与叶酸相互作用，1与冬虫夏草．

共有106名患者完成并提交了满意度问卷。其中，77人(72%)认为调解过程非常重要，74人(70%)认为药剂师的参与非常有用，87人(82%)报告去所选药房完成药理学认知调查没有困难。

讨论

主要研究结果

由于我们研究所和CPs之间的密切合作、集成IT平台的实施以及癌症患者的积极参与，PROF-1试验实现了创建肿瘤药物识别和调节过程的新模型的目标。

公共和私人CPs都有兴趣积极参与建立新的医院区域网络，他们愿意免费参与该项目。共有120名CPs参加了培训课程，108名CPs同意招收患者，后者涉及每次调查约30分钟的承诺，以整合到日常药学活动中。据我们所知，这是第一个解决药物和解问题的试验，包括不直接参与癌症患者护理的私人实体。

PROF-1证实，患者在家使用的药物数量很高(平均每位患者5.9种药物)，尤其是在最高龄的人群中。更令人震惊的是，越来越多的患者使用非传统产品或关键食品。这些结果强调了药理学认识和和解过程的重要性，尽管这是强制性的部长级措施[1，3.，由于日常临床活动的压力，肿瘤医生经常忽视这些疾病。因此，与CPs结盟可大大改善情况[19-21］．为了改善用药调节过程，已经进行了许多尝试，包括与药剂师相关的干预措施和IT平台，在减少用药差异和潜在不良事件方面取得了有趣的结果[22］．然而，所有提出的模式都不包括社区药剂师的存在。

我们的研究强调了这个新模型的一些局限性，第一个是关于患者授权的。虽然患者亲自参与，并通过问卷表达了较高的满意度，但有一定数量签署知情同意书的患者并未前往所选CP完成识别步骤。这可能是由于他们的临床状况恶化或化疗的副作用，考虑到研究人群是在接受抗母细胞治疗的人群中招募的，无论预后或治疗类型如何。这是一个需要牢记的重要方面，因为它表明一些患者可能不适合这种类型的项目。回顾患者与CP之间的沟通渠道，包括使用电话或电子邮件而不是直接访问，可能会改善这一问题。另一个重要的限制是，考虑到试验的探索性性质，每个患者只计划了一个识别-和解过程，因此不可能验证从一系列重复过程中持续交换信息的优势，以监测在家中服用的药物的变化。一项新的试验(PROF-2)正在进行中，以进一步实施和验证该模型，这一次在每个化疗周期之前重复识别-和解过程。另一种模仿与药物相互作用有关。如上所述，患者声称使用了数量惊人的药物、补充剂和非传统产品，这就提出了可能存在相互作用的问题。然而，我们并没有关注肿瘤医生调解后出现的药物-药物相互作用，因为这不是本研究的目的。 Conversely, our analysis of the potential interactions between cancer drugs and nonconventional products confirmed the importance of this issue. Finally, the difficult reproducibility of the proposed model must be emphasized as a possible limitation because of some basic requirements (ie, a high level of computerization of the centers taking part and the strict regulation of data processing and patient privacy). The strengths that made it possible to complete the project were the solidity of the computerized medical records present in our cancer institute, the presence of an IT platform that could be shared by all private and public CPs, and the approval of the project by the local ethics committee after in-depth teamwork to resolve the issues of professional responsibility, data ownership, and privacy management.

基于这项试点研究的结果，癌症中心和罗马涅CPs之间的联盟已经建立了一个癌症网络，尽管最初是为了满足特定需求而建立的，但可以帮助系统地建立家庭使用药物的安全途径。这一举措还有助于增加对创新药物的坚持，这不仅对治疗的成功至关重要，而且对每个国家的国民卫生服务的可持续性也至关重要。它还可以改善用于预防毒性的辅助药物的管理，这些药物通常被低估或由患者自行管理[23］．PROF-1项目是在COVID-19大流行前几年构思和设计的，这迫使社区认识到该领域在管理患者需求方面的重要性。在这种背景下，我们的模型不仅在研究的主要目标(药理学协调)方面功能强大，而且在成功创建医院社区网络方面，其影响可能远远超过最初的假设。

结论

PROF-1试验代表了肿瘤学药物和解的重要一步。我们的癌症研究所和当地CPs之间建立了联盟，以加强在护理过渡阶段的药物协调，从而创建了一个创新的组织模式，并验证了一个新的集成IT平台。