巴基斯坦住院COVID-19患者的表现特征、共病和结局:回顾性观察研究

简介

COVID-19是一种全球大流行，自2019年12月从中国武汉传播以来，已扩散到全球各地[1-3.］．此后，该病毒感染的完整临床表现仍未完全了解，作为一种变异多的RNA病毒，其临床表现始终不同[4］．然而，咳嗽、发烧、呼吸困难、身体疼痛、疲劳和肺炎是一些最常见的症状;然而，由于其传染性和广泛的无症状、轻到重，在某些情况下，危及生命的临床表现[5]，以及缺乏标准化的有效治疗策略[6]， COVID-19病例数正在随着时间的推移而上升。根据世界卫生组织(世卫组织)的数据，巴基斯坦匆忙进入了每天新冠肺炎病例最多的竞争，可能被列为新冠肺炎传播4级，在这种情况下，病毒的社区传播是新冠肺炎病例增加的主要原因[7］．尽管毗邻中国、印度和伊朗，但巴基斯坦每天的确诊病例总数从未超过7000例，每天的死亡人数也得到控制[8］．

截至2020年12月11日，全球新冠肺炎病例总数为71,070,927例，治愈病例49,384,495例;1594772人死亡;另有20,091,660宗活跃个案等待结果[9］．截至2020年12月11日，巴基斯坦COVID-19病例总数为432,327,149例，治愈病例为379,092例;8653人死亡;另有44,582宗活动性个案等待结果[8］．巴基斯坦两座城市拉瓦尔品第和伊斯兰堡的人口加起来约300万，在多波新冠肺炎疫情期间都是热点地区。8］．巴基斯坦报告了一些小规模研究，但迫切需要定期系统地收集、记录和分析巴基斯坦COVID-19患者的流行病学数据;这是必要的，以便确定高风险群体和确定与不良疾病预后相关的风险因素，并与由此导致的发病率或死亡率相关[10-14］．

由于与COVID-19感染相关的各种症状，缺乏标准化的治疗方案。到目前为止，治疗一直是对症或支持治疗，而不是固定的方案。一项针对中国住院患者的回顾性队列研究显示，需要重症监护病房(ICU)设施的男性(中位年龄56岁)多于女性，死亡率为28% [15］．然而，总的来说，巴基斯坦的卫生保健条件、合并症患病率和生活方式与其他国家有很大不同。我们在此进行了一项回顾性分析研究，旨在描述与COVID-19感染相关的人口学和临床特征以及随后的临床结果;我们的队列包括1812例经实时逆转录聚合酶链反应(rRT-PCR)确认的病例，这些病例于2020年2月至8月在巴基斯坦拉瓦尔品第-伊斯兰堡地区的四家主要医院住院。目的是确定临床结果并确定各种因素的影响，如COVID-19患者的年龄、性别、潜在共病的数量和类型，这些因素可能导致不良临床结果，包括COVID-19严重程度、ICU入院要求、呼吸机辅助设备和死亡率。

我们分析了患者的特征和结局;这些与合并症的数量和类型相关，可作为COVID-19严重程度和大流行病毒性传染病(如COVID-19)预后价值的指标。需要更多的研究来评估与COVID-19感染相关的临床表现，以及病毒入侵后每种症状的时间和持续时间，以便提供具体的行动方案，以通过采取必要的预防措施来对抗或避免症状，特别是在高危患者中。

方法

这项回顾性研究使用了1812名确诊COVID-19患者的临床数据，这些患者于2020年2月至8月在伊斯兰堡-拉瓦尔品第的四家主要三级保健医院住院。位于伊斯兰堡的医院是巴基斯坦空军医院和巴基斯坦医学科学院医院;位于拉瓦尔品第的医院是神圣家庭医院和贝娜齐尔·布托·沙希德医院。该研究在数据收集前得到了拉瓦尔品第医科大学伦理审查委员会的批准，数据收集经巴基斯坦国家卫生研究所批准，由HA和SA进行。除此之外，使用专门为研究设计的标准化数据收集表格系统地组织和记录数据。

通过对入院时采集的鼻和口咽拭子样本进行聚合酶链式反应(PCR)检测，确诊为COVID-19。收集每位患者详细的病史，包括年龄、性别、接触史和COVID-19的临床表现，包括发烧、咳嗽和呼吸道症状。共有12种共病被标记为无共病或存在共病，并将其分为四组:(1)无共病，(2)存在一种共病，(3)存在两种共病，(4)存在两种以上共病。传染性共病包括丙型肝炎(Hep C)和结核病(TB)。非传染性疾病共病包括高血压(HT)、糖尿病(DM)、心血管疾病(cvd)、哮喘、慢性肾脏疾病(CKD)、神经系统疾病(NSDs)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、癌症、过敏和贫血。其他一些慢性和急性疾病，如风湿性关节炎、伤寒、胃溃疡、甲状腺功能减退和肌肉骨骼损伤，也被报道，并被归为第13类，称为“其他”。

这项研究是根据《赫尔辛基宣言》进行的。患有免疫性疾病或数据缺失的COVID-19患者被排除在分析之外，以避免任何影响本研究评估的炎症标志物的混杂因素。

根据患者感染COVID-19第一周内的症状，将COVID-19的严重程度分为两组:(1)轻至中度，包括发热、咳嗽、室内空气氧饱和度≥90%及其他与COVID-19一致的症状;(2)重至危重，包括呼吸困难(即室内空气氧饱和度小于90%)、肺炎、不同程度的呼吸窘迫(即呼吸频率>30次/分钟)及其他症状。研究的临床结果包括COVID-19严重程度、ICU入院要求、呼吸机要求和死亡率。这一分类基于世卫组织关于COVID-19患者临床管理的指南[5］．

胸部x线片和计算机断层扫描，包括有无毛玻璃或疯狂铺装外观。同时记录血液全像、血清铁蛋白、肝功能、肌酐等血液学生化指标，以辅助患者分类。记录患者的PCR检测结果和临床转归情况，如入住ICU、疾病发展到一定阶段是否需要医院提供无创或有创通气、病死率等。

采用SPSS Statistics for Windows (version 24;IBM公司)。分类变量使用频率和百分比进行描述。我们使用t比较两组定量数据的测试。适当时，采用卡方检验和Fisher精确检验比较定性变量的百分比。采用多因素logistic回归分析确定COVID-19严重程度和死亡率指标。P<。05例被认为有统计学意义。

结果

这项回顾性研究共纳入1812例患者;男性占69.2% (n=1253)。纳入研究的患者年龄从1岁到79岁不等，平均年龄为47.32岁。重症至危重组患者比例随年龄增加而增加，30岁以下9.8%(31/315)，60 ~ 69岁59.8%(177/296)，70岁及以上74.5%(155/208)。然而，在这4家医院收治的1812名新冠肺炎患者中，1153名(63.6%)患者在入院时被诊断为轻至中度感染，659名(36.4%)患者被诊断为重至危重感染。在这659名患者中，一些人在住院期间需要入住ICU (n=443)或呼吸机支持(n=390)，一些人康复出院，一些人去世(n=469)。有趣的是，我们观察到在COVID-19轻至中度和重至危重患者类别中，男性和女性患者的患病率相当。

此外，在1812例患者中，884例(48.8%)患者无合并症，364例(20.1%)患者有合并症，335例(18.5%)患者有合并症，229例(12.6%)患者有两种以上合并症。最常见的共病是HT (n=625, 34.5%)，其次是DM (n=532, 29.4%)、cvd (n=243, 13.4%)、哮喘(n= 93,5.1%)、CKD (n= 93,5.1%)、丙型肝炎(n= 84,4.6%)、TB (n= 35,1.9%)、NSDs (n= 30,1.7%)、COPD (n= 18,1.0%)、癌症(n= 13,0.7%)、过敏(n= 13,0.7%)和贫血(n= 12,0.7%) (表1）.

此外，在COVID-19严重至危重感染类别的所有类型中，共病患病率均高于60%。除过敏外，本研究中所有类型的合并症的患病率均显著。令人惊讶的是，在884例无合并症的患者中，只有111例(12.6%)入院或转入重症至危重型;单一共病患者的这一比例增加到48.4%(176/364)，两种共病患者的这一比例增加到60.9%(204/335)，两种以上共病患者的这一比例增加到72.5% (166/229);这些结果意义重大。表1提供患者COVID-19严重程度的完整情况，包括年龄、性别以及合并症的数量和类型。

临床表现以发热、咳嗽、呼吸困难、嗅觉丧失、年龄老化、咽喉痛等形式出现的频率显示在表2；1812例患者中，发热是最常见的症状(n=1592, 87.9%)，其次是咳嗽(n=1433, 79.1%)和呼吸困难(n=998, 55.1%)。味觉和嗅觉丧失(n=809, 44.6%)、咽喉痛(n=499, 27.5%)和身体疼痛(n=490, 27.0%)是相对较少的症状。

本研究纳入的1812例患者的严重程度指标各不相同。共有443例(24.4%)患者需要ICU入院，390例(21.5%)患者在住院期间疾病进展时需要呼吸机辅助。然而，469例(25.9%)患者在ICU或呼吸机辅助下死亡。

随着年龄和合并症数量的增加，ICU入院率、呼吸机辅助事件和死亡率显著增加。男性和女性在ICU入院、呼吸机辅助事件和死亡率方面无显著差异。除过敏外，任何类型的共病存在时，ICU入院率、呼吸机辅助事件和死亡率均显著增加。

无已知共病的患者对ICU入院的最低要求(47/884,5.3%)、呼吸机辅助事件(34/884,3.8%)和死亡率(50/884,5.7%);这些比例在有两种或两种以上共病的患者中大约高出10倍。深入研究每种类型的共病发现，大约一半的任何类型的共病患者需要ICU入院，有或没有呼吸机辅助，其中相当一部分患者死亡。

表3显示了COVID-19住院患者在年龄、性别、合并症数量和类型方面的临床结局。

进行多元回归分析，以确定COVID-19严重程度、ICU入院率、呼吸机辅助和死亡率的显著指标。除贫血因样本量小而排除外，纳入年龄、性别、共病数量和类型等因素。

我们的研究结果表明，老年是COVID-19严重程度、ICU入院率、呼吸机辅助和死亡率的一个重要指标。虽然我们的数据显示男性患者的数量更多，但男性性别与COVID-19严重程度、ICU入院率、呼吸机辅助和死亡率没有显著关系。

此外，本研究结果显示，合并症数量的增加是COVID-19严重程度、ICU入院率、呼吸机辅助和死亡率的重要预测因素。HT、DM、COPD、CKD和哮喘是COVID-19严重程度、ICU入院、呼吸机辅助和死亡率的重要预测因素。另一方面，nsd是COVID-19严重程度、ICU入院率和死亡率的重要预测因子，但不是呼吸机辅助。结核病是COVID-19严重程度和ICU入院率的重要预测因素，但不是呼吸机辅助和死亡率的重要预测因素。此外，丙型肝炎和癌症都是呼吸机辅助和死亡率的显著预测因素，而心血管疾病仅是死亡率的显著预测因素。过敏的存在并不是任何研究结果的重要预测因素。

表4显示了与COVID-19严重程度、ICU入院、呼吸机辅助和死亡率相关因素的多因素分析。

讨论

主要研究结果

COVID-19于2019年12月在中国武汉出现后，于2020年初被宣布为大流行[3.］．与COVID-19有关的所有信息，包括其风险因素、严重程度、死亡率、临床表现和其他并发症，都不是很清楚，特别是在巴基斯坦。在本研究中，我们旨在强调和讨论与COVID-19相关的一些依赖和独立因素。

在我们的研究中，入院时最常见的症状是发烧、咳嗽和呼吸短促。嗅觉丧失、老年痴呆、喉咙痛、身体疼痛、疲劳和不适相对不常见，而腹泻、恶心和呕吐是入院时患者报告的最不常见的症状。根据我们的结果，一种或多种合并症，特别是HT和DM，在老年人中更为普遍。轻至中度COVID-19症状在年轻人群中非常普遍。这些发现与世界各地的其他研究结果一致[15-18］．最常见的合并症是HT、DM和cvd，其次是哮喘、CKD、丙型肝炎、结核病、nsd、COPD、癌症、过敏和贫血等。

本研究最重要的两个发现与患者的年龄和共病有关，这可以解释为年龄依赖性的细胞介导免疫功能减弱，体液免疫支持下降[15］．另一方面，SARS-CoV-2通过其结构刺突蛋白附着在宿主的膜结合血管紧张素转换酶2 (ACE-2)受体上进入宿主细胞[19］．这种附着导致ACE-2降解，并影响其在肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)中的作用，导致维持血压和人体电解质稳态的异常[20.］．ACE-2还催化血管紧张素II转化为血管紧张素(1-7)，在血管收缩、肾脏钠重吸收增加、刺激下丘脑、肾上腺皮质和交感神经系统时调节RAAS，分别激活大脑的口渴中枢，增加抗利尿激素、肾素和醛固酮的分泌[21，22］．在共病COVID-19患者中，由于ACE-2水平下降导致RAAS的病理生理变化往往会出现不良结果，如血管紧张素II水平高，导致血管新生、血管衰老、动脉粥样硬化、炎症和纤维化，从而导致高血压、肾功能衰竭和心脏纤维化等疾病[20.］．此外，血管紧张素II还会干扰胰岛素的抗炎作用，这凸显了胰岛素对糖尿病患者的有害影响[23］．

此外，新冠病毒进入细胞后，病毒核酸复制、成熟病毒颗粒从细胞释放等一系列事件，刺激了宿主的体液免疫和细胞免疫。作为宿主对SARS-CoV-2感染免疫反应的一部分，促炎细胞因子和趋化因子的不受控制的全身释放会导致剧毒的“细胞因子风暴”，或细胞因子释放综合征，这是COVID-19的另一个标志[19］．因此，COVID-19的严重形式可分为三个主要阶段:早期感染、肺部受累和全身炎症[24］．综上所述，导致ACE-2下调、RAAS调节异常、B-和t细胞免疫功能受损、细胞因子释放综合征发生的因素也与COVID-19的严重程度、ICU入院、呼吸机辅助和死亡率有关[22，24-27］．

同样，其他几项荟萃分析报告称，HT、DM、cvd和CKD是COVID-19患者的独立危险因素和不良预后指标[4，17，28，29］．巴基斯坦调查COVID-19严重程度和死亡率的一些小规模研究也报告了类似的趋势[10-14］．此外，我们的发现也与来自中国武汉的一些初步流行病学报告，以及来自中国、美国、英国、埃及、西班牙和意大利的COVID-19患者合并症影响的最新研究一致[17，18，30.-36］．

多因素分析结果显示，患者年龄的增加和合并症的数量与COVID-19严重程度、ICU入院率、呼吸机辅助和死亡率的增加显著相关。这证实了一个事实，即有基础疾病的老年患者不仅有更高的感染风险，而且可能有严重进展的风险，需要呼吸机辅助，这可能导致死亡。男性和女性在COVID-19严重程度、ICU入院率、呼吸机辅助和死亡率方面没有发现显著差异。虽然HT和DM是所有共病中最常见的，比例分别为34.5%和29.4%，但所有共病的死亡率都显著较高，并且在有两种或两种以上共病的患者中死亡率更高，优势比(or)为16.9。然而，本研究中检查的所有合并症在ICU入院、呼吸机辅助和死亡率方面都有相对较高的or，强调了在COVID-19治疗方案中考虑这些因素的重要性。

简而言之，与covid -19相关的ACE-2下调导致RAAS失衡，再加上老年患者年龄依赖性免疫反应受损和慢性炎症，可能会导致不良临床结果。此外，一种或多种慢性潜在合并症存在的可能性也随着年龄的增长而增加，这可能进一步导致老年COVID-19患者预后不良。我们的发现与几项研究一致，这些研究已经确定，老年是COVID-19严重程度、ICU入院率、呼吸机辅助和死亡率的重要预测因素[15，37］．

结论

病毒不断进化的性质使它们难以成为药物设计和靶向治疗的目标。在这样一个令人困惑的时代，监测可能与疾病进展和严重程度相关的几个因素的大型研究对于澄清情况和帮助开发有效和有针对性的药物和疫苗非常重要。此外，此类研究有助于识别可能有更严重疾病进展的高危人群，可能需要不同于其他人的治疗方案。在当前形势下，大多数主要的政府指令和指导方针都是为了帮助减少COVID-19病例数量。这些措施的重点是:(1)控制感染率的预防策略，即鼓励人们采取适当的预防措施，如改善手部卫生、使用口罩和保持社交距离;(2)管理策略，即指导COVID-19检测呈阳性并报告轻度至中度症状的患者在家中遵循隔离方案，指导患者自行监测病情进展，同时通过电话远程与卫生保健工作者保持联系，并鼓励仅在出现严重症状时才向医院报告[38，39］．有助于确定针对巴基斯坦人口的COVID-19严重程度和死亡率指标的研究，可以帮助制定更精确的公众意识规划和预防战略，以鼓励属于高风险群体的人采取更严格的预防措施。此外，我们可制订更精密的管理策略，以评估风险评估，并确保可及时识别高危人群，并在有需要时获得适当的医疗照顾，从而有助减轻本已薄弱的医疗基础设施的整体疾病负担[40］．