巴基斯坦住院COVID-19患者的表现特征、合并症和结局:回顾性观察研究

介绍

2019冠状病毒病是一场全球大流行，自2019年12月从中国武汉传播以来，已在全球蔓延[1-3.]。此后，该病毒感染的完整临床表现仍不完全清楚，由于它是一种具有多种变异的RNA病毒，其临床表现总是不同的[4]。然而，咳嗽、发烧、呼吸困难、身体疼痛、疲劳和肺炎是一些最常见的症状;然而，由于其传染性和广泛的无症状，从轻微到严重，在某些情况下，危及生命的临床表现[5]，以及缺乏标准化的有效治疗策略[6]， COVID-19病例数正在随着时间的推移而上升。根据世界卫生组织(世卫组织)的说法，巴基斯坦匆忙进入了每天新冠肺炎病例最多的竞赛，可能被归类为新冠肺炎传播的第4级，即社区传播是新冠肺炎病例增加的主要原因。7]。尽管与中国、印度和伊朗毗邻，但巴基斯坦的确诊病例总数从未超过每天7000例，每天的死亡人数也得到了控制[8]。

截至2020年12月11日，全球新冠肺炎确诊病例71,070,927例，康复病例49,384,495例;1594772人死亡;还有20,091,660宗有待结果的在职个案[9]。截至2020年12月11日，巴基斯坦新冠肺炎确诊病例432,327,149例，治愈病例379,092例;8653人死亡;还有44,582宗正在审理的案件等待结果[8]。巴基斯坦的拉瓦尔品第和伊斯兰堡双子城共有约300万人口，是多次新冠肺炎疫情爆发的热点地区[8]。巴基斯坦已经报道了一些小规模的研究，但迫切需要以系统的方式定期收集、记录和分析巴基斯坦COVID-19患者的流行病学数据;需要这样做，以便确定高风险群体，并确定与疾病预后不良有关的风险因素，以及由此导致的发病率或死亡率[10-14]。

由于与COVID-19感染相关的症状各不相同，缺乏标准化的治疗方案。到目前为止，治疗一直是对症治疗或支持治疗，而不是固定的治疗方案。一项针对中国住院患者的回顾性队列研究显示，需要重症监护病房(ICU)的男性(中位年龄56岁)多于女性，死亡率为28% [15]。然而，总的来说，巴基斯坦的保健条件、合并症的流行程度和生活方式与其他国家有很大不同。我们在此进行了一项回顾性分析研究，旨在描述与COVID-19感染相关的人口统计学和临床特征以及随后的临床结果;我们的队列包括1812例通过实时逆转录聚合酶链反应(rRT-PCR)确诊的病例，这些病例于2020年2月至8月在巴基斯坦拉瓦尔品第-伊斯兰堡地区的四家主要医院住院。目的是确定临床结果并确定各种因素的影响，如年龄、性别、COVID-19患者潜在合并症的数量和类型，这些因素可能导致不良临床结果，包括COVID-19严重程度、ICU入院要求、呼吸机辅助和死亡率。

我们分析了患者的特征和结果;这些与作为COVID-19严重程度指标的合并症的数量和类型相关，并与COVID-19等大流行性病毒性传染病的预后价值相关。需要更多的研究来评估与COVID-19感染相关的临床表现，以及病毒入侵后每种症状的时间和持续时间，以便提供通过采取必要的预防措施来对抗或避免症状所需的行动过程的具体数据，特别是在高危患者中。

方法

本回顾性研究使用了2020年2月至8月期间在伊斯兰堡-拉瓦尔品第四家三级医院收治的1812例确诊COVID-19患者的临床数据。设在伊斯兰堡的医院是巴基斯坦空军医院和巴基斯坦医学研究所医院;设在拉瓦尔品第的医院是圣家医院和贝娜齐尔·布托·沙希德医院。该研究在收集数据之前得到了拉瓦尔品第医科大学伦理审查委员会的批准，数据的收集得到了巴基斯坦国立卫生研究所的批准，由医管局和SA负责。除此之外，使用专门为本研究设计的标准化数据收集表对数据进行了系统的组织和记录。

对入院时采集的鼻和口咽拭子样本进行聚合酶链反应(PCR)检测，确诊为COVID-19。收集每位患者的详细病史，包括年龄、性别、暴露史和COVID-19的临床表现，包括发烧、咳嗽和呼吸道症状。共有12种合并症被标记为不存在或存在，这些合并症被分为四组:(1)没有合并症，(2)存在一种合并症，(3)存在两种合并症，(4)存在两种以上合并症。传染性合并症包括丙型肝炎(Hep C)和结核病(TB)。非传染性疾病合并症包括高血压(HT)、糖尿病(DM)、心血管疾病(cvd)、哮喘、慢性肾脏疾病(CKD)、神经系统疾病(NSDs)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、癌症、过敏和贫血。许多其他慢性和急性疾病，如类风湿关节炎、伤寒、胃溃疡、甲状腺功能减退和肌肉骨骼损伤，也被报道，并被归为第13类，称为“其他”。

这项研究是按照《赫尔辛基宣言》进行的。为避免任何影响本研究中评估的炎症标志物的混杂因素，排除了患有免疫性疾病或缺失数据的COVID-19患者。

根据患者在感染第一周内的症状将COVID-19严重程度分为两组:(1)轻至中度，包括发热、咳嗽、室内空气氧饱和度≥90%，并伴有与COVID-19相符的其他症状;(2)重度至危重，包括呼吸困难(即室内空气氧饱和度小于90%)、肺炎和不同程度的呼吸窘迫(即呼吸频率bbb30次/分钟)，并伴有其他症状。研究的临床结果为COVID-19严重程度、ICU住院需求、呼吸机需求和死亡率。该分类基于世卫组织关于COVID-19患者临床管理的指南[5]。

胸部x光片和计算机断层扫描，包括有无磨玻璃或疯狂铺路外观，都被记录下来。此外，还记录血液学和生化参数，包括血液全貌、血清铁蛋白、肝功能检查、肌酐等，以帮助对患者进行分类。记录患者的PCR检测结果和临床结局，如入住ICU、疾病进展某阶段医院是否需要无创或有创通气、死亡率等。

采用SPSS Statistics for Windows (version 24;IBM公司)。分类变量用频率和百分比来描述。我们使用t比较两组定量数据的测试。在适当的情况下，使用卡方检验和Fisher精确检验来比较定性变量的百分比。采用多因素logistic回归分析确定COVID-19严重程度和死亡率指标。P<。0.05认为有统计学意义。

结果

本回顾性研究共纳入1812例患者;男性占69.2% (n=1253)。纳入研究的患者年龄1 ~ 79岁，平均年龄47.32岁。重症至危重组患者所占比例随年龄增长而增加:年龄小于30岁的占9.8%(31/315)，60 ~ 69岁的占59.8%(177/296)，70岁及以上的占74.5%(155/208)。然而，在其中一所医院收治的1812例新冠肺炎患者中，入院时轻至中度感染1153例(63.6%)，重至危重型感染659例(36.4%)。在这659例患者中，一些人在住院期间继续需要进入ICU (n=443)或呼吸机支持(n=390)，一些人康复出院，一些人死亡(n=469)。有趣的是，我们观察到，在COVID-19患者的轻至中度和严重至危急类别中，男性和女性患者的患病率相当。

除此之外，在1812例患者的合并症发生率方面，884例(48.8%)无合并症，364例(20.1%)有合并症，335例(18.5%)有合并症，229例(12.6%)有合并症以上。最常见的合并症是HT (n=625, 34.5%)，其次是DM (n=532, 29.4%)、cvd (n=243, 13.4%)、哮喘(n=93, 5.1%)、CKD (n=93, 5.1%)、丙型肝炎(n=84, 4.6%)、TB (n=35, 1.9%)、非传染性疾病(n=30, 1.7%)、COPD (n=18, 1.0%)、癌症(n=13, 0.7%)、过敏(n=13, 0.7%)和贫血(n=12, 0.7%)。表1）.

此外，在COVID-19严重至危重感染类别中，所有类型的合并症患病率均高于60%。除过敏外，本研究中所有类型的合并症的患病率都很显著。令人惊讶的是，在884例无合并症的患者中，只有111例(12.6%)住院或转入重症至危重级;对于单一合并症患者，这一比例增加到48.4%(176/364)，对于两种合并症患者，这一比例增加到60.9%(204/335)，对于两种以上合并症患者，这一比例增加到72.5%(166/229)。这些结果是显著的。表1从年龄、性别以及合并症的数量和类型等方面全面介绍了患者的COVID-19严重程度。

临床表现为发热、咳嗽、呼吸困难、嗅觉丧失、耳聋、喉咙痛等的频率见表2;1812例患者中最常见的症状是发热(1592例，87.9%)，其次是咳嗽(1433例，79.1%)和呼吸困难(998例，55.1%)。味觉和嗅觉丧失(n=809, 44.6%)、喉咙痛(n=499, 27.5%)和身体疼痛(n=490, 27.0%)是相对不太常见的症状。

本研究中1812例患者的严重程度指标各不相同。共有443例(24.4%)患者需要进入ICU, 390例(21.5%)患者在住院期间疾病进展的某一时刻需要呼吸机辅助。然而，469例(25.9%)患者在ICU或呼吸机辅助下死亡。

随着年龄和合并症数量的增加，ICU入院率、呼吸机事件和死亡率显著增加。男性和女性在ICU入院、呼吸机事件和死亡率方面没有显著差异。除过敏外，任何类型的合并症均显著增加了ICU入院率、呼吸机事件和死亡率。

无已知合并症的患者对ICU住院(47/884,5.3%)、呼吸机辅助事件(34/884,3.8%)和死亡率(50/884,5.7%)的要求最低;这些比例在有两种或两种以上合并症的患者中大约高出10倍。对每种类型的合并症进行深入研究发现，大约一半患有任何类型合并症的患者需要在有或没有呼吸机辅助的情况下进入ICU，其中相当一部分患者已经死亡。

表3显示了住院COVID-19患者在年龄、性别、合并症数量和类型方面的临床结局。

进行多因素回归分析，以确定COVID-19严重程度、ICU入院、呼吸机辅助和死亡率的显著指标。包括年龄、性别、合并症的数量和类型等因素，但由于样本量小，排除了贫血。

我们的研究结果表明，年龄是COVID-19严重程度、ICU入院率、呼吸机辅助和死亡率的重要指标。虽然我们的数据报告了更多的男性患者，但男性性别与COVID-19严重程度、ICU入院、呼吸机辅助和死亡率没有显著关系。

此外，本研究的结果显示，合并症数量的增加是COVID-19严重程度、ICU入院、呼吸机辅助和死亡率的重要预测因素。HT、DM、COPD、CKD和哮喘是COVID-19严重程度、ICU入院率、呼吸机辅助和死亡率的重要预测因素。另一方面，nsd是COVID-19严重程度、ICU入院率和死亡率的重要预测因子，但不是呼吸机辅助。结核病是COVID-19严重程度和ICU入院的重要预测因子，但不是呼吸机辅助和死亡率的重要预测因子。此外，丙型肝炎和癌症都是呼吸机辅助和死亡率的显著预测因子，而心血管疾病仅是死亡率的显著预测因子。过敏的存在并不是任何研究结果的重要预测因素。

表4显示了与COVID-19严重程度、ICU入院、呼吸机辅助和死亡率相关的因素的多变量分析。

讨论

主要研究结果

2019年12月在中国武汉出现新冠肺炎疫情后，2020年初宣布为大流行[3.]。与COVID-19相关的所有信息，包括其危险因素、严重程度、死亡率、临床表现和其他并发症，都不是很清楚，特别是在巴基斯坦。在本研究中，我们旨在突出和讨论与COVID-19相关的一些依赖和独立因素。

在我们的研究中，入院时最常见的症状是发烧、咳嗽和呼吸短促。嗅觉缺失、耳聋、喉咙痛、身体疼痛、疲劳和不适是相对较不常见的症状，而腹泻、恶心和呕吐是入院时患者报告的最不常见的症状。根据我们的结果，一种或多种合并症，特别是HT和DM，在老年人中更为普遍。轻至中度COVID-19症状在年轻人群中非常普遍。这些发现与世界各地的其他研究结果一致[15-18]。最常见的合并症是HT、DM和cvd，其次是哮喘、CKD、丙型肝炎、TB、非传染性疾病、COPD、癌症、过敏和贫血等。

本研究的两个最重要的发现与患者的年龄和合并症有关，这可以解释为年龄依赖性细胞介导免疫功能减弱，体液免疫支持下降[15]。另一方面，SARS-CoV-2通过其结构刺突蛋白附着在宿主的膜结合血管紧张素转换酶2 (ACE-2)受体上进入宿主细胞[19]。这种附着导致ACE-2降解并影响其在肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)中的作用，导致人体内维持血压和电解质稳态的异常[20.]。ACE-2还能催化血管紧张素II转化为血管紧张素(1-7)，调节血管收缩中的RAAS，增加肾脏钠重吸收，刺激下丘脑、肾上腺皮质和交感神经系统，激活大脑的口渴中枢，分别增加抗利尿激素、肾素和醛固酮的分泌[21，22]。合并COVID-19患者因ACE-2水平降低而导致的RAAS病理生理变化往往会出现不良结果，如血管紧张素II水平升高，导致血管生成、血管老化、动脉粥样硬化、炎症和纤维化，从而导致高血压、肾衰竭和心脏纤维化等疾病[20.]。此外，血管紧张素II还会干扰胰岛素的抗炎作用，这凸显了其对糖尿病患者的有害作用[23]。

此外，在SARS-CoV-2进入细胞后，一系列事件导致病毒核酸复制和成熟病毒颗粒从细胞中释放出来，从而刺激宿主的体液和细胞免疫。作为宿主对SARS-CoV-2感染的免疫反应的一部分，促炎细胞因子和趋化因子的不受控制的全身释放会导致剧毒的“细胞因子风暴”或细胞因子释放综合征，这是COVID-19的另一个特征[19]。因此，COVID-19的严重形式可分为三个主要阶段:早期感染、累及肺部和全身性炎症[24]。由此可见，导致ACE-2下调、RAAS失调、B细胞和t细胞免疫功能受损以及细胞因子释放综合征发生的因素也与COVID-19严重程度、ICU入院率、呼吸机辅助和死亡率有关[22，24-27]。

同样，其他几项荟萃分析报道HT、DM、cvd和CKD是COVID-19患者的独立危险因素，也是预后不良的指标[4，17，28，29]。巴基斯坦调查COVID-19严重程度和死亡率的一些小规模研究也报告了类似的趋势[10-14]。此外，我们的发现也与来自中国武汉的一些初步流行病学报告，以及最近调查中国、美国、英国、埃及、西班牙和意大利COVID-19患者合并症影响的研究相一致。17，18，30.-36]。

多因素分析结果显示，患者年龄的增加和合并症数量的增加与COVID-19严重程度、ICU入院、呼吸机辅助和死亡率的增加显著相关。这证实了这样一个事实，即有基础疾病的老年患者不仅有更高的感染风险，而且可能有严重进展的风险，需要呼吸机辅助，这可能导致死亡。在COVID-19严重程度、ICU入院率、呼吸机辅助率和死亡率方面，男性和女性之间没有显著差异。虽然HT和DM在研究的所有合并症中最为普遍，分别占34.5%和29.4%，但所有合并症的死亡率都明显更高，并且在合并两种或两种以上合并症的患者中死亡率更高，优势比(or)为16.9。然而，本研究中检查的所有合并症在ICU住院、呼吸机辅助和死亡率方面都有相对较高的or，强调了在COVID-19治疗方案中考虑这些因素的重要性。

总之，新冠肺炎相关的ACE-2下调导致RAAS失衡，再加上老年患者的年龄依赖性免疫反应受损和慢性炎症，可能导致不良的临床结果。此外，存在一种或多种慢性潜在合并症的可能性也随着年龄的增长而增加，这可能进一步导致老年COVID-19患者预后不良。我们的发现与几项研究一致，这些研究已经确定，年龄是COVID-19严重程度、ICU入院率、呼吸机辅助和死亡率的重要预测因素[15，37]。

结论

病毒不断进化的本质使它们成为药物设计和靶向治疗的困难目标。在这种令人困惑的时期，监测可能与疾病进展和严重程度相关的几个因素的大型研究对于澄清情况和帮助开发有效和有针对性的药物和疫苗非常重要。此外，这些研究有助于识别可能有更严重疾病进展并可能需要不同治疗方案的高危人群。在当前形势下，大多数主要的政府指令和指导方针都旨在帮助减少COVID-19病例数。这些措施的重点是:(1)控制感染率的预防策略，即鼓励人们采取适当的预防措施，如改善手部卫生、使用口罩和保持社交距离;(2)管理策略，即指导COVID-19检测呈阳性并报告轻度至中度症状的患者遵循家中隔离方案;被指示自己监测病情进展，同时通过电话远程与医护人员保持联系，并鼓励只有在出现严重症状时才去医院报告[38，39]。有助于确定针对巴基斯坦人口的COVID-19严重程度和死亡率指标的研究，可以帮助制定更完善的公众意识规划和预防战略，以鼓励属于高风险群体的人采取更严格的预防措施。此外，可以制订更精密的管理策略，以评估风险评估，并确保能及时发现高危人群，并在需要时接受适当的医疗护理，从而帮助减轻疾病对我们本已薄弱的医疗基础设施造成的整体负担。[40]。