使用虚拟现实诱导和评估尼古丁渴望的客观相关因素:范式发展研究

介绍

正如激励显著性模型所强调的那样，对物质的渴望被认为是理解成瘾的发病机制和维持的必要条件[1，2]并将渴望作为物质使用障碍的标准纳入《精神疾病诊断与统计手册》(第5版);第五版)[3.]和《国际疾病分类》(第十版);(icd - 10)4]。对尼古丁的渴望特别被证明预示着戒烟后会转为吸烟[5，6]并且经常被个人认为是戒烟和保持戒断的重要障碍[7]。因此，渴望代表了尼古丁成瘾的临床重要表型[8有很大的干预潜力。

准确评估渴望对于识别、管理和治疗尼古丁和烟草制品的使用以及其他物质的使用至关重要[9，10]。在人类实验室研究中，对尼古丁和其他滥用物质的渴望通常使用线索暴露范式来测量。提示暴露范式对自然环境的翻译价值是基于观察到的，即暴露于引起渴望的与药物相关的提示往往会导致吸毒复发[11，12]。然而，自然线索可能非常复杂，涉及许多情境因素，这些因素很难在基于实验室的线索暴露范式中复制[13，限制了他们调用a的能力真正的渴望状态[9，14]。虚拟现实(VR)等新技术提供了机会，通过在典型的使用环境中(例如，在通常使用该物质的环境中有其他人在场)实施交互式和沉浸式线索呈现，从而提高线索暴露范式的生态有效性，大大增强了我们在实验室中唤起渴望的能力[9]。使用虚拟现实线索暴露的研究发现，它在诱导主观(在某些情况下是客观)对烟草的渴望方面的有效性得到了极大的支持[15-17]，以及酒精[13，18]，大麻[19]和甲基苯丙胺[20.]。

此外，尽管经过了几十年的研究，成瘾领域仍未建立起可靠、客观的渴望衡量标准。已经研究了许多与渴望相关的客观因素，包括心理生理学(例如，心率变异性和皮肤电导)和神经学(例如，功能性磁共振成像和血氧水平依赖激活)测量，并取得了不同的成功[14，21]。注意偏差，或药物线索吸引使用者注意的能力，可以被概念化为激励显著性的行为标记[22]，代表了成瘾研究的客观可测量和临床重要现象。以前在经常吸烟的人身上已经证明了对吸烟线索的注意偏向[23-26]，更重要的是，它与戒烟后复发的风险有关[27]。

多种理论模型表明，线索诱导的主观渴望和注意偏见反映了密切相关的潜在过程[1，28，29]。不出所料，注意偏差的测量已被证明与主观渴望相关[30.]。然而，评估方法似乎是关键，直接衡量注意力的方法，如评估眼球运动，表现出更大的渴望相关性[30.]和更高的可靠性[31-34而不是间接测量，如反应时间。自然环境下的评估也独立地提高了可靠性[35]和有效性[36注意偏倚测量;然而，这些方法的自然主义限制了这些范例的高级临床应用。虚拟现实技术的新进步使我们能够以一种无创和经济有效的方式评估眼球运动，并在虚拟世界中根据眼睛对吸烟线索的注视来区分吸烟者和非吸烟者方面取得了初步成功[26]。

自发眨眼率(EBR)代表了另一种较少研究的潜在客观关联，即线索诱导的渴望。EBR与纹状体多巴胺能功能密切相关，已被认为是一种可靠的37]，比正电子发射断层扫描(PET)更具成本效益和微创性，可用于评估多巴胺能功能[38]。基底神经节(包括纹状体)的多巴胺释放抑制脊髓三叉神经复合体，导致EBRs增加，这在大鼠和人体试验中都得到证实[39]。根据这一理论，临床前研究表明直接多巴胺能激动剂和拮抗剂增加[40]和降低ebr [39-41),分别。此外，一项针对猴子的PET研究发现，ebr和多巴胺之间存在强烈的正相关₂)或D₂——(D_3.纹状体受体的可用性[42]。考虑到线索引发物质渴求时纹状体多巴胺的调节[43，44]，或许可以通过EBR测量来检测NTP线索诱导的多巴胺变化。然而，迄今为止还没有研究调查过这一假设。

最后，瞳孔测量代表了另一个潜在的客观渴求关联。瞳孔扩张是蓝斑释放去甲肾上腺素(NE)的一种间接测量方法，并与奖赏处理有关[45]，包括对奖励的敏感性[46]和认知资源的参与[47]。瞳孔反应似乎也反映了注意力分配的变化，并已被提出作为一种理想的测量方法，用于可能未通过公开行为或有意识评估的阈值的相关构念[48]。据我们所知，只有一项研究调查了瞳孔测量法作为对物质线索暴露的反应的测量。Kvamme等[49[]发现瞳孔对酒精和中性线索的偏见，而不是主观的渴望报告，预示着酒精依赖解毒患者样本中的酒精使用复发[49]，提示提示引起的瞳孔测量变化可能最终成为成瘾研究和临床护理的有用生物标志物。

本研究旨在概述一种新型VR-NTP线索暴露范式的发展方法，该范式具有嵌入式眼睛特征评估。对参与者试点样本的初步分析也提供了作为该范式在实验室诱导主观渴望、评估渴望的潜在生物标志物(即注意偏差、EBR和瞳孔扩张)以及预测NTP使用行为方面的潜在效用的概念证明。

方法

NTP提示VR范式开发

NTP Cue VR范例使用使用Unity构建的虚拟现实环境。HTC Vive Pro Eye VR头显(HTC)用于启用VR功能并收集与眼睛相关的数据。HTC的SRanipal SDK [50]与Tobii (Tobii Technology) Tobii XR SDK一起使用[51提供从眼动仪获取的各种数据。具体来说，Tobii XR SDK处理对象选择，确定参与者正在看什么，与它的注视到对象映射(G2OM)算法，而其余的数据是从SRanipal SDK检索。参与者可以自由移动(通过传送)，并使用两个手持Vive控制器与VR环境中的各种物体进行交互。在范式开始时(在最初的训练和测试场景之后)提供评估抑郁情绪和焦虑的调查(视觉模拟量表[VAS]，范围为0-100)，在头戴式耳机的场景之间提供评估主观渴望(“你现在有多渴望尼古丁?”)和场景相关性(“该场景与你自己的生活有多相关?”)的额外调查。主观渴望的任务内测量选择了VAS调查，因为它具有较高的面孔效度，能够捕捉渴望的动态波动[52，而且参与者的负担较低，特别是在频繁重复的评估中。通过使用其中一个控制器调节滑杆来做出调查反应。参与者被要求“探索你周围的一切，直到场景发生变化”和“在任务期间，我们将测量你的注意力，我们将要求你在每个场景之间评估你的渴望程度。”

三个活动场景(驾驶，庭院和户外烧烤)和三个中性场景(巴士，候车室和图书馆)被开发并包含在最终范例中(见图1查看场景截图)。活动场景包括ntp相关线索，而在中性场景中，所有线索都是中性的。主动线索包括烟灰缸、打火机、JUUL设备、香烟(单个和包装)、泡芙棒、水烟，以及参与吸烟或吸电子烟行为的人体模特。中性线索(如水瓶、手机、钢笔或铅笔、杂志和糖果)因场景背景而异。所有线索都是可交互的，这样参与者就可以捡起、扔出物品，并与场景中的其他物品碰撞。所有场景(活动和中性)包括至少一个动画人体模型的存在。烟雾和蒸汽效果与活动场景中的动画人体模型相结合，以增加体验的沉浸感。所有场景都包含与场景和参与者互动一致的背景音乐和音频效果。

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NTP提示VR范例程序

NTP Cue VR范例从3个“测试场景”开始，持续时间约为3分钟，具体取决于参与者对VR硬件的舒适度和能力。第一个场景是练习室。这是一个正方形的房间，房间的各个角落都系统地放置着立方体。参与者被要求盯着每个盒子，以确认眼球追踪功能是否正常。然后，参与者被要求练习使用控制器传送到房间里的4个不同位置。第二个场景是练习滑块房间，它指导参与者如何回答调查问题，并提供练习调整滑块来回答量表的机会。第三个测试场景是眨眼校准室。在这个场景中，参与者被要求在听到音频信号后眨眼5次。这个房间的目的是收集参与者主动眨眼时的瞳孔直径数据，以帮助提高眨眼检测算法的准确性。在初始测试场景完成后，呈现2个情绪调查，并在场景类型中对6个场景(3个活跃和3个中立)进行伪随机化，以便维持一般的场景顺序(活跃，中立，活跃，中立，活跃和中立)。 The participants are then placed in each scene for 5 minutes. The entire paradigm is approximately 30 minutes in duration.

数据收集

在每个场景中记录两种类型的数据，常规时间序列和在事件开始时记录的基于事件的数据。常规时间序列数据每隔10毫秒(100hz)采集一次，与帧时间无关。定期记录以下数据:(1)时间戳，(2)原始凝视交点，(3)被试头戴设备的位置和向前方向，(4)瞳孔直径和眼睛开度(由SRanipal SDK计算)。记录发生时的以下事件和相应的时间戳:(1)眨眼，包括眨眼次数和眨眼时凝视的对象;(2)控制器上的按钮按下情况，包括时间、按下的按钮和交互对象(如适用);(3)眼睛注视对象切换到新对象时的注视对象。

注视统计计算

从眼睛位置的光线投射最初用于在凝视方向上启用对象选择。然而，由于眼动仪的精度和准确度有限，微扫视等原因，这种光线投射方法在我们的实验中表现不佳，特别是对于非常小的物体。因此，对于感兴趣的小对象，我们使用了Tobii XR SDK提供的G2OM算法，这是一种基于机器学习的对象选择算法，旨在改进小对象和快速移动的对象跟踪。根据我们的测试，该算法比naïve方法改进了对象选择，但仍然缺乏选择质量。因此，为了进一步改进对象选择，我们引入了一个额外的机制来“锁定”对象选择，当对象被操纵时，每当参与者主动拿起一个虚拟对象时，对象选择算法将始终选择所拾取的对象，直到参与者释放对象。如果参与者不与对象交互，则使用G2OM算法，或者如果字段内没有小对象，则使用naïve射线投射。

为了计算对活动和中性线索对象的眼球注视统计，在参与者参与范式开始之前，初始化了4个字典，对应4种不同类型的对象(活动、中性、杂项和背景)。然后使用这些字典将累积的注视注视或停留时间作为属于每种对象和类型的单个对象的值存储起来。当参与者注视一个对象时，将根据对象的名称和类型在字典中搜索该对象。如果该对象以前遇到过，则将当前注视时间加到其累计注视时间中。如果以前没有遇到过该对象，则为该对象创建一个新条目。然后将固定时间计算为当前条目的时间戳与下一行条目的时间戳之间的差值。

在完成范式之后，产生总固定时间索引，它反映每个字典(活动、中性、杂项和背景)中的值的总和。平均注视时间指数也被创建，它反映了总注视时间除以参与者注视的对象数量(键数)。

眨眼检测

最初，我们测试了由HTC SRanipal SDK计算的眼睛睁度测量，作为眨眼检测的指标。然而，考虑到眨眼检测缺乏既定的眼睛开放阈值，我们转而选择依赖于瞳孔直径的估计。与先前的研究一致，此处的眨眼定义为完全闭上眼睑，瞳孔被遮住50-500毫秒[53，54]。对于任何给定的时间点，我们认为瞳孔直径读数缺失可能是眼睑完全闭合，瞳孔完全被眼睑覆盖。这些闭眼时间是眨眼的候选时间。如果任何一个瞳孔被遮挡的时间少于50毫秒，这个候选人就会被丢弃，因为它更有可能是由于噪音或眼动仪的限制。如果任何一个瞳孔被遮挡的时间超过500毫秒，这个瞳孔也会被丢弃，因为这更符合微睡眠[54，55]。使用这个眨眼检测定义，大多数参与者的眨眼次数在每分钟12-40次之间，这似乎与文献中关于自发眨眼频率的共识一致[55-58]。

参与者招募和筛选程序

这项正在进行的研究的参与者是通过在圣地亚哥社区张贴的传单和基于网络的广告(例如，Facebook, Craigslist和San Diego Reader)招募的。感兴趣的个人致电实验室并完成电话筛选面试，以确定初始资格。正在进行的研究的纳入标准如下:(1)年龄在0 - 18岁之间，(2)非每日使用(过去3个月平均每月使用4-27天)或每日使用NTP(过去3个月平均每周使用7天)，(3)NTP使用史≥1年。排除标准如下:(1)影响大脑发育的病史或精神病史(即神经系统疾病病史或治疗，严重头部创伤伴意识丧失1 - 2分钟，或当前除烟草使用障碍外的严重DSM-5精神障碍)，(2)英语不流利，(3)可能使任务难以完成的视觉问题(如严重晕动病、失明和戴眼镜)。

然后邀请符合条件的参与者进行现场实验室评估，并指示他们携带国家毒理学规划产品，以便在评估后立即使用，以控制与即将出现的物质可用性预期相关的影响[59]。他们被要求在检测前至少24小时不使用大麻和酒精，至少1小时不使用NTP。

道德的考虑

到达实验室后，参与者会收到研究程序的完整解释，并提供书面的知情同意书。该研究方案由加州大学圣地亚哥分校人类保护计划机构审查委员会批准(协议180719)，并符合1975年赫尔辛基宣言，并于2000年修订。

心理的措施

遵循同意程序，参与者接受广泛的临床访谈，并完成几份自我报告问卷，包括人口统计、心理健康(DSM-5中的迷你国际神经精神病学访谈[Mini])。60])，以及药物使用情况(90天追踪时间线[TLFB]] [61]、适宜卫生技术方法烟草依赖[62]、《习惯饮酒及吸毒记录》[63]，以及烟草嗜好简易问卷[TCQ-SF] [64])域。在访谈日期前30至360天的间隔内，TLFB具有较高的重测信度，“每间隔吸烟总数”的班级内相关系数为0.92 [65]。因此，以下的定量分析使用了来自TLFB的过去90天NTP使用事件计数。所有的研究访谈和自我报告数据都是通过加州大学圣地亚哥分校的REDCap电子数据采集工具收集和管理的。

然后，参与者接受NTP提示VR范式，其中包括重复(场景后)评估主观尼古丁渴望和场景与个体参与者的相关性(VAS;看到NTP提示VR范式开发)。在完成范例后，对VR相关结果的额外评估，如VR在场(iggroup在场问卷[IPQ]) [66])和与vr相关的模拟器或晕动病(模拟器病问卷[SSQ]] [67])被管理。IPQ总分采用简单平均法计算，得到0-100分的单一平均感知存在得分。同样，SSQ的评分与评估vr特异性疾病的程序(虚拟现实疾病问卷[VRSQ]])一致。68])，其中包括一种简单的平均方法，以获得0-100范围内的单一平均疾病评分。

试验数据的统计分析

这些分析包括前31名完成研究方案的参与者;然而，由于技术上的困难(如结果部分中提出的每个测试的自由度所示)，一些受试者在一组指标上缺少数据。由于与COVID-19相关的安全限制，没有进行禁欲的生物学验证。由于本研究的目标是描述范式的发展和一般有效性，并最大限度地提高统计能力，因此在目前的试点分析中没有调查群体差异。采用重复测量(即成对样本)进行统计分析。t检验(双尾)或Pearson相关框架。显著性阈值设为P<。所有分析为05。SPSS Statistics for Windows(版本27;所有的分析都使用了IBM公司的软件。

结果

结果概述

人口统计资料载于表1。一般来说，样本主要是男性(61%)和白人(61%)，61%的人没有或非常有限(一次)以前的VR经验。

主观的渴望

配对样本t在范式过程中考察主观渴望的测试，揭示了场景条件对渴望的显著影响(t_30.= 4.24,P<措施;科恩d=0.76, 95% CI 0.36-1.16)，活跃场景(平均42.77,SD 34.07)比中性场景(平均29.42,SD 25.54;图2)。在所有活动场景中进行的两两比较显示，驾驶场景后的渴望评分(平均48.77，标准差35.67)高于户外烧烤场景后的渴望评分(平均43.50，标准差35.79;P= 0.01)和天井场景(平均40.00，标准差33.69;P= . 01);然而，《户外烧烤》和《天井》的收视率没有差别(P= .33)。

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注意力偏见

配对样本t研究了注视注视时间，发现线索类型对活动场景注视注视时间有显著影响。t_30.= -4.76,P<措施;科恩d= -0.85, 95% CI -1.26至-0.44)，对中性线索的平均注视时间(平均12,888.52,SD 6314.20毫秒)比积极线索(平均5807.98,SD 3002.78毫秒)更长。额外的t在每个活动场景中进行测试(请参阅图3)显示，在Patio场景中，活跃(平均4364.32,SD 2541.85毫秒)比中立(平均1962.32,SD 812.64毫秒)的线索注视时间更长(t₂₉= 5.05,P<措施;科恩d=0.92, 95% CI 0.49-1.35)，并且在户外烧烤场景中，活跃(平均3060.69,SD 2183.26毫秒)比中性(平均2111.13,SD 972.85毫秒)的线索注视时间更长(t₂₉= 2.24,P= .03点;科恩d=0.41, 95% ci 0.03-0.78)。然而，我们观察到，在驾驶场景中，活跃线索注视时间(平均10,238.44,SD 6037.01毫秒)低于中性线索注视时间(平均34,723.50,SD 19,114.72毫秒)。t_30.= -5.83,P<措施;科恩d= -1.05, 95% CI -1.48至-0.60)。

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瞳孔直径

配对样本t比较平均瞳孔直径的测试显示，积极线索的瞳孔直径(平均3.87,SD 0.78 mm)小于中性线索(平均3.97,SD 0.71 mm);t₂₈= -2.01,P= . 05;科恩d= -0.37, 95% CI -0.75至0.01)。额外的t在每个活动场景中进行测试(请参阅图4)显示，在Patio场景中，活跃(平均3.95，标准差0.63 mm)比中性(平均3.83，标准差812.64 mm)的线索瞳孔直径更大(t₂₇= 3.95,P<措施;科恩d=0.75, 95% CI 0.32-1.16)，并且在户外烧烤场景中，主动瞳孔直径(平均3.78,SD 0.61 mm)比中性瞳孔直径(平均3.71,SD 0.59 mm)的趋势更大(t₂₇= 1.60,P=点;科恩d=0.30, 95% CI -0.08 ~ 0.68)。正如注意偏倚所观察到的，在驾驶场景中，活跃提示瞳孔直径(平均4.16，标准差1.13 mm)低于中性提示瞳孔直径(平均4.43，标准差0.80 mm) (t₂₈= -2.07,P= . 05;科恩d= -0.38, 95% CI -0.76 ~ -0.003)。

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自发眨眼(EBR)

配对样本t测试显示，在活动和中性场景下，EBR无显著差异(t_30.= 0.49,P= 0.62;科恩d=0.09, 95% CI -0.26 ~ 0.44)。仅在活动场景中，两两比较显示，户外烧烤场景(平均197.86,SD 96.80)的EBR高于露台场景(平均173.83,SD 76.90;P= .04点;科恩d=0.41, 95% ci 0.02-0.78)。驾驶场景(均值193.47,SD 85.98)与户外烧烤场景(P= 53;科恩d=0.12, 95% CI -0.24至0.47)或天井场景(P= . 21;科恩d=0.24, 95% CI -0.13 ~ 0.60)。

与NTP主观渴望和使用的关系

探索性Pearson相关性进行了调查，以提供这些客观指标作为主观渴望和过去NTP使用指标的潜力的初步估计。注意偏倚(活跃场景中主动线索与中性线索的平均注视时间)、瞳孔直径和EBR与任务内主观渴望评分没有显著相关(注意偏倚:r_开车= -0.09,r_天井= 0.16,r_户外烧烤= 0.26,P>。所有人都是05;瞳孔直径:r_开车= 0.16,r_天井= 0.01,r_户外烧烤= 0.06,P>。所有人都是05;EBR:r_开车= 0.12,r_天井= 0.28,r_户外烧烤= 0.19,P> . 05);然而，注意偏倚被发现与过去90天NTP使用次数呈趋势水平正相关(r= 0.33,P= 0。06;看到图5)。每个场景分别观察到类似的正相关(r= 0.19 - -0.31)。过去90天使用NTP与瞳孔直径没有关系(r= -0.27,P= 0.17)或EBR (r= -0.05,P= .79)。

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讨论

主要研究结果

本报告描述了我们开发一种新的NTP线索VR范式的方法，该范式旨在同时诱导和评估在自然和可翻译的虚拟环境中尼古丁渴望的潜在基于眼睛的客观相关性。初步的统计分析支持了这种模式的潜力，它能够诱导主观渴望，同时在虚拟世界中灌输适度的存在感，并且只有低水平的vr相关疾病。

初步结果概述了该试点样本中ntp相关的注意偏倚和瞳孔扩张的潜在情境特异性影响。与有关注意偏倚的文献一致[23-26]和瞳孔扩张[49]，我们在3个活动场景中的2个(露台和户外烧烤)中观察到更大的活动NTP与中性控制线索相关的效果。注意偏倚和瞳孔扩张之间效应模式的相似性为这些指标的潜在交叉验证提供了早期证据。未观察到EBR指标的影响;然而，这种效应的大小，如果存在的话，可能比我们目前能够用有限的样本检测到的要小。

考虑到巨大的效应量，在驾驶场景中观察到的对中性线索的注意偏倚和瞳孔扩张的逆转值得进一步研究。可能的解释是，在驾驶场景中出现了特别吸引人的中性线索，因为背景中呈现了一条繁忙的城市街道的360度视频，参与者表示观看该视频很有趣。尽管整体注意偏差指标反映了对中性线索的总体偏见，并且仅在驾驶场景中，对NTP线索(即使是负面的)有更大注意偏差的参与者被发现在前90天内支持更多的NTP使用。在我们的样本中，这种效应似乎是由频率更高的NTP使用者驱动的，并且与支持注意偏倚作为尼古丁成瘾的临床重要指标的有效性的文献一致[27]。一旦收集到更多的数据，计划进行额外的分析，以评估与场景眼睛相关的结果与个人相关性、场景特定渴望水平、场景随机化、特定线索的参与以及NTP使用组(即非日常与日常NTP用户)之间的直接和间接关系。

优势与局限

这项初步研究有几个优点和局限性。优势包括开发尖端的VR线索反应任务，该任务结合了图形设计中的最新技术进步，以增加对现实世界的可翻译性，并同时评估3D虚拟环境中多个潜在的与眼睛相关的线索反应指数。限制包括缺乏生物验证来确认自我报告的NTP使用情况，以及由于有限的功率无法在分析中调查NTP使用概况。重要的是，考虑到有限的样本量，我们警告不要过度解释我们的结果。目前尚不清楚，是否缺乏显著结果，特别是关于客观眼睛相关指数和主观渴望评级之间的相关性，是检测这些关系的能力有限的结果，还是这些指数的真正独立性的结果。然而，我们相信场景相关的注意偏倚和瞳孔扩张效应的一般模式是令人鼓舞的，值得进一步研究。对渴望的可靠客观关联物(“生物标记物”)的识别将允许对涉及的潜在神经生物学过程进行更深入的检查，并为心理和药物治疗的发展提供新的途径。

结论

据我们所知，这是第一次尝试在VR物质线索暴露范式中研究眼动追踪指数(注意偏差、瞳孔测量或EBR)。总之，这一初步数据分析的结果表明，这一范式可能对NTP线索反应性的实验室研究有用，并为进一步研究可能服务于主观渴望体验的基于眼睛的心理生理过程标记提供了一个平台。一旦经过彻底的测试和验证，这种范式就可以作为一个可翻译的平台，用于测试实验操作和渴望干预。