基于智能手机的新生儿高胆红素血症院外筛查应用程序对新生儿再入院率和母亲焦虑的影响:随机对照试验gydF4y2Ba

介绍gydF4y2Ba

新生儿高胆红素血症(或新生儿黄疸)是由于胆红素代谢异常导致血清胆红素水平升高而导致皮肤、巩膜和粘膜变黄的一种临床状况[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba］．这是新生儿期的常见病，特别是在出生后的前两周，影响全球约60%-80%的新生儿[gydF4y2Ba2gydF4y2Ba］．约8%-9%的婴儿在出生后第一周被诊断为严重高胆红素血症，每年影响约110万新生儿[gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba4gydF4y2Ba］．部分病例可发展为急性胆红素脑病或核黄疸，造成不可逆的神经损伤，甚至危及儿童生命[gydF4y2Ba5gydF4y2Ba，gydF4y2Ba6gydF4y2Ba］．新生儿高胆红素血症是新生儿再入院的主要原因之一[gydF4y2Ba7gydF4y2Ba］．在大多数情况下，新生儿黄疸是生理性的，总是自发消退[gydF4y2Ba8gydF4y2Ba]，但严重的高胆红素血症及其并发症应住院治疗[gydF4y2Ba9gydF4y2Ba］．此外，新生儿黄疸不仅会增加新生儿疼痛，还会增加父母，尤其是母亲的压力水平[gydF4y2Ba7gydF4y2Ba］．再加上他们对本病的认识和护理方法的缺乏，本病可能对婴儿再住院有很大的影响[gydF4y2Ba10gydF4y2Ba，gydF4y2Ba11gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

早期识别高危新生儿，适当随访，及时干预，有助于预防新生儿高胆红素血症恶化[j]。gydF4y2Ba12gydF4y2Ba]，从而减少新生儿再入院和卫生保健资源的消耗[gydF4y2Ba13gydF4y2Ba］．尽管根据美国儿科学会的建议，高胆红素血症筛查应基于危险因素[gydF4y2Ba14gydF4y2Ba]，但它们并不排除对新生儿期黄疸进行普遍评估的必要性[gydF4y2Ba15gydF4y2Ba］．新生儿产后住院时间越来越短，出院后的随访监测尤为重要[gydF4y2Ba16gydF4y2Ba］．诊断新生儿黄疸的金标准是血清总胆红素(TSB)水平，但它需要医院的专门检测设备，因为侵入性手术会增加婴儿的疼痛[gydF4y2Ba17gydF4y2Ba］．经皮胆红素测量(TcB)已被证明是可行且无创的，但TcB仪的高成本限制了其广泛应用，特别是在院外环境[qh]gydF4y2Ba18gydF4y2Ba，gydF4y2Ba19gydF4y2Ba］．因此，通常很难对大多数家庭进行TSB和TcB测量。与此同时，大多数低收入国家卫生人力资金严重不足[gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba]和全球卫生资源短缺，特别是儿科医生短缺，使得卫生保健专业人员进行产后随访具有挑战性。因此，有必要研究一种不完全依赖医学专业人员，而可由父母随时在家进行的简便的新生儿黄疸筛查方法。gydF4y2Ba

流动通讯装置已广泛应用于医疗保健界别[gydF4y2Ba21gydF4y2Ba］．这些新兴的信息技术可能有助于克服在新生儿黄疸常规监测中存在的障碍。几项临床试验发现，基于智能手机的黄疸检测在识别高水平TSB的新生儿方面是准确且具有成本效益的[gydF4y2Ba7gydF4y2Ba，gydF4y2Ba22gydF4y2Ba-gydF4y2Ba25gydF4y2Ba］．然而，移动技术尚未正式用于黄疸筛查实践。到目前为止，还没有高质量的证据来证实使用智能手机应用程序进行院外黄疸筛查的实际有效性，比如对新生儿保健服务和孕产妇健康结果的影响。在常规护理的基础上，建立了基于智能手机的院外黄疸筛查家庭医生协作机制。我们进行了一项随机对照试验(RCT)来评估与常规护理相比，这种基于智能手机的干预是否可以降低30天新生儿再入院率和产妇焦虑。gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba

研究设计gydF4y2Ba

本研究是2019年8月至2020年9月在中国海南省3家公立医院进行的一项非盲平行分配随机对照试验。参与者被随机分配到智能手机干预组或常规护理对照组，并随访30天(gydF4y2Ba多媒体附录1gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

伦理批准gydF4y2Ba

海南省妇女儿童医疗中心伦理委员会批准了试验方案(机构审查委员会批准HNWCMC201605)，所有参与者提供书面知情同意。在中国临床试验注册中心数据库中，试验注册号为ChiCTR2100049567。gydF4y2Ba

研究参与者gydF4y2Ba

选取海南省妇幼医疗中心、万宁人民医院、澄迈人民医院出生的新生儿及其母亲作为研究对象。经床边医生判断，所有母子均符合出院标准，即将出院回家。符合条件的母亲至少16岁，具有清晰的理解和沟通能力，拥有智能手机，并且能够使用它。排除标准包括多胞胎(如双胞胎);患有先天性疾病、围产期窒息、新生儿感染、溶血性疾病(库姆斯试验阳性)或其他严重器官损害的新生儿;或学习期间不在海南居住的家庭成员。合格的母婴在出院前由训练有素的产科护士面对面识别和筛查。所有入组人员都了解试验的目的和过程，并在研究开始时获得母亲的书面知情同意。gydF4y2Ba

随机化和掩蔽gydF4y2Ba

收集基线信息后，训练有素的产科护士进行简单随机化(抽签)，并将每个母婴组分配到干预组和对照组。由于干预的性质，不可能使参与者或负责参与者招募和随访的儿科护士失明。gydF4y2Ba

比较条件gydF4y2Ba

随机分配到对照组的参与者接受常规护理。中国国家基本公共卫生服务项目[gydF4y2Ba26gydF4y2Ba]，初级保健机构对新生儿进行家访(出院后1周内)和对新生儿进行足月健康管理(出生后28-30天)。对于低出生体重、早产等高危因素的新生儿，根据实际情况增加对其的探视次数。gydF4y2Ba

干预gydF4y2Ba

随机分配到干预组的参与者接受常规护理和基于智能手机的家庭医生合作新生儿黄疸筛查计划，即在儿科医生的远程指导下，母亲在家中使用智能手机应用程序常规监测新生儿黄疸。本研究中使用的黄疸移动监测应用程序是中国公开的，免费下载的软件，可以远程，无创，以及自助黄疸监测和预警。它与黄疸比色卡结合使用，黄疸比色卡需要放在孩子的胸前。在判断图像质量、光线环境和皮肤面积后，应用程序会自动扫描并拍照，以获得新生儿皮肤的清晰图像。一旦云服务器接收到图像数据，将自动计算并显示黄疸值(基于图像的自动胆红素检测)，并提示新生儿黄疸的风险水平(低风险，2.6-10.1 mg/L;中等风险，10.2 ~ 17.1 mg/L;高危人群:≥17.2 mg/L)。一项评估该应用程序筛选准确性的临床试验发现，基于图像的自动胆红素测试与TSB水平之间存在很强的一致性(gydF4y2BargydF4y2Ba= 0.97) (gydF4y2Ba22gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

干预组母亲在出院时免费获得专用黄疸比色卡，并在智能手机上安装黄疸移动监测应用程序。他们由受过培训的产科护士指导数据上传方法。他们被要求在回家后，在需要时使用该应用程序检测新生儿胆红素值。我们为每位母亲分配了一名分娩所在医院的儿科医生，并将母亲和医生的黄疸移动监测应用程序版本绑定在一起;双方可以使用app平台进行沟通和协商。儿科医生可以同步获取新生儿胆红素值的动态变化和风险提示，从而判断婴儿的情况，指导母亲采取正确的预防措施。如果新生儿胆红素水平被认为是高危水平或情况相当严重，儿科医生会提醒母亲带孩子去医院进一步检查和专科治疗。此外，儿科医生还会督促和提醒妈妈们每天通过app测量新生儿的黄疸水平。gydF4y2Ba

结果测量gydF4y2Ba

于母婴出院后第31天，由训练有素的产科护士通过电话随访收集母婴结局，最后一次问卷调查于2020年9月完成。主要观察指标为新生儿黄疸再入院率，定义为首次出院后30天内因黄疸再入院的新生儿人数与每组新生儿总数之比。母亲们被要求回答:“在过去的30天里，你的孩子是否因为黄疸再次去医院?”，对应的选项是“是”或“否”。次要结果是与新生儿黄疸相关的母亲焦虑评分，由自行设计的量表(gydF4y2Ba多媒体附录2gydF4y2Ba)。量表由10个项目组成，采用4级计分法，从“从未发生”到“总是发生”，得分分别用1到4分进行编码。总分(10-40分)越高，焦虑程度越严重。具有良好的内部一致性，Cronbach α=.91。问题由新生儿出院回家后出现黄疸的母亲回答。此外，还要求干预组母亲对黄疸移动监测app进行便捷性、可信度、可推荐性、通用性、满意度5个方面的评分，以评估app的可接受性。招募时，通过自评问卷收集孕产妇和新生儿基本人口统计学特征。与新生儿黄疸相关的产妇焦虑评分也包括在内，评估工具与用于次要结果的评估工具相同。新生儿在基线时出现黄疸的母亲可以对该量表做出反应。gydF4y2Ba

样本大小gydF4y2Ba

根据主要结局进行样本量计算。根据以往的研究[gydF4y2Ba27gydF4y2Ba，gydF4y2Ba28gydF4y2Ba]，我们假设本试验中因黄疸导致的30天新生儿再入院率相对降低50%，并考虑到约10%的损耗率，我们估计每组约需要600个新生儿，以确保在80%的功率下可以检测到差异(α=)。05，双侧)，即总需要量至少为1200对母婴。gydF4y2Ba

统计分析gydF4y2Ba

所有的分析都遵循意向-治疗原则，包括所有随机分配的母子二人组。采用描述性统计和Pearson卡方检验检验基线特征的分布;双向的学生gydF4y2BatgydF4y2Ba采用Wilcoxon秩和检验比较两组间差异。我们对主要结局采用二元logistic回归模型，对次要结局采用多元线性回归模型进行分析，并报告了比值比(OR)、回归系数(β)和95% ci。我们根据观察到的基线产妇和新生儿特征(即产妇年龄、国籍、受教育程度、就业状况、医疗保险、居住地、获得医疗服务的便利性、经济状况和新生儿性别、胎龄、出生体重、喂养方式、胎次、出院前黄疸状况和分娩方式)调整了所有模型。我们增加了一些事后分析。首先，基于最小二乘回归和恒等联系函数，采用广义线性模型对二元结局的调整风险差和连续结局的调整平均差进行估计。此外，我们对基线和随访时的母亲焦虑评分进行了线性混合效应重复测量模型拟合，从而捕捉智能手机干预组的改善是否大于对照组。进行敏感性分析以评估主要和次要结局分析的稳健性。我们通过使用链式方程来计算所有缺失的数据，包括没有随访的结果，进行了多变量推算。所有统计分析采用SAS version 9.4 (SAS Institute)和R version 4.0.3 (R Development Core Team)进行，所有假设检验均为双侧检验，显著性水平为0.05gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

概述gydF4y2Ba

2019年8月至2020年8月，在3家公立医院筛查母婴对5635对，符合条件的母婴对1424对(gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba)。其中，712人随机分为智能手机干预组和常规护理对照组。在干预的第31天，对605对干预组和582对对照组母子进行了随访，因为他们可以进行分析;其余因拒绝随访、中途退学等原因丢失，总保留率为83.4%(1187/1424)。gydF4y2Ba

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基线数据gydF4y2Ba

母亲年龄中位数为29岁(IQR 26 ~ 32岁);32.3%(460/1424)的母亲生活在农村地区，与新生儿黄疸相关的母亲焦虑评分平均为19.6 (SD 6.3) (gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)。在1424名新生儿中，男性714名(50.1%)，自然分娩899名(63.1%)，母乳喂养1062名(74.6%)。gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba)。基线特征在对照组和干预组之间很好地平衡。此外，在完成试验的人和未完成试验的人之间观察到相似的人口统计学特征(gydF4y2Ba多媒体附录3gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

主要的结果gydF4y2Ba

首次出院后30天内，成功随访的干预组和对照组患儿分别有68.1%(412/605)和70.1%(408/582)出现黄疸症状，两组间差异无统计学意义。与对照组相比，智能手机干预组显著降低(141/582,24.2% vs 71/605, 11.7%;新生儿因黄疸再入院的风险差异=12.5%，95% CI 8.2%-16.8%) (OR 0.4, 95% CI 0.3-0.6)。调整模型后，我们的干预在降低再入院风险方面仍有显著效果(OR为0.4,95% CI为0.3-0.5)，尽管降低程度小于前(风险差异=10.5%，95% CI为5%-15.9%)(gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

二次结果gydF4y2Ba

智能手机干预组与新生儿黄疸相关的产妇焦虑评分明显低于对照组(平均差异= -3.7,95% CI -4.6 ~ -2.9)。调整后的模型显示出类似的干预效果(平均差异= -3.6,95% CI = -4.5 ~ -2.8) (gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba)。我们进行了一项事后分析，以检查产妇焦虑的改善是否可以用潜在的时间趋势来解释。干预组和对照组分别有347名和348名新生儿在基线和干预期随访期间出现黄疸。对这些参与者来说，母性焦虑表现在gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba．从基线到随访第31天，干预组的产妇平均焦虑评分降低了4.1 (95% CI -4.9 ~ 3.4);然而，对照组略有增加1.4 (95% CI 0.5-2.4)。随访后，干预组产妇焦虑评分显著低于对照组(调整后差异= -4.2,95% CI -5.1 ~ -3.3)。敏感性分析结果与上述主要结果相似(gydF4y2Ba多媒体附录4gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

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黄疸移动监测应用评估gydF4y2Ba

超过一半的干预组母亲认为黄疸移动监测应用程序在测量孩子的黄疸方面相对或非常方便(331/580,57.1%)，相对或非常可信(295/597,51%)。约有87.1%(504/579)的母亲愿意向有需要的人推荐该应用，有87.7%(508/579)的母亲对该应用进行大规模推广的必要性持积极态度。在满意度方面，只有11.1%(64/579)的妈妈对app表示不满意(gydF4y2Ba多媒体附录5gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

讨论gydF4y2Ba

主要研究结果gydF4y2Ba

在这项基于智能手机的RCT中，我们发现干预对降低新生儿首次出院后30天内黄疸再入院率有显著影响，干预组的再入院率比对照组低10.5% (95% CI 5%-15.9%)。与对照组相比，安装并使用黄疸移动监测app的母亲因新生儿黄疸引起的产妇焦虑症状也较轻。后续监测新生儿胆红素水平有利于改善新生儿高胆红素血症的结局，包括降低再入院率[gydF4y2Ba13gydF4y2Ba，gydF4y2Ba29gydF4y2Ba，gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba］．在中国实施的一项随机对照试验显示，与不进行常规监测的对照组相比，由新生儿医生定期监测新生儿TcB的高胆红素血症新生儿再入院率较低(分别为1.3%和3.3%)[gydF4y2Ba31gydF4y2Ba］．澳大利亚的另一项研究使用TcB筛查和目视评估在出院前检测表面健康的新生儿的胆红素水平，发现前者能够控制新生儿因高胆红素血症再入院的风险(风险比0.25,95% CI 0.14-0.46) [gydF4y2Ba27gydF4y2Ba］．这些研究大多基于TcB测量，其中父母和婴儿被要求在指定日期前往医院或初级卫生保健中心的随访诊所。本试验中基于智能手机的干预更强调在家中筛查新生儿黄疸，这可能会减少母亲因反复去医院而造成的身体疲劳。我们的发现与上述研究基本一致[gydF4y2Ba27gydF4y2Ba，gydF4y2Ba31gydF4y2Ba]，对减少新生儿再入院有积极作用。gydF4y2Ba

有调查显示，产后平均住院时间越短，30天新生儿再入院的风险越高[gydF4y2Ba32gydF4y2Ba-gydF4y2Ba34gydF4y2Ba］．其中一个可能的原因是，由于产后住院时间的缩短，新生儿健康监测的时间和父母接受医护人员指导的时间都缩短了，结果是父母可能没有足够的知识和信心来应对孩子的各种健康问题，从而增加了相应的健康投资，如再次住院[gydF4y2Ba33gydF4y2Ba］．新生儿胆红素水平通常在96小时达到峰值，此时大多数婴儿已经回家，黄疸症状可能在消退后再次出现[gydF4y2Ba35gydF4y2Ba］．在我们的研究中，近70%的新生儿在出院后出现黄疸。因此，新生儿黄疸的后续筛查对母婴是非常必要的。基于智能手机的干预使母亲可以随时在家观察孩子的胆红素水平，并获得儿科医生基于网络的专业指导，这在增强父母信心方面发挥了至关重要的作用，从而避免了一些不必要的住院。gydF4y2Ba

事实证明，我们的干预措施在维持产妇心理健康方面是有效的。其他研究表明，以家庭为中心的父母参与的日常新生儿保健与婴儿的临床益处(减少再入院率)和改善父母结局(减少焦虑、抑郁和压力)呈正相关[gydF4y2Ba36gydF4y2Ba，gydF4y2Ba37gydF4y2Ba］．此外，降低新生儿再入院率可以防止母婴分离，从而缓解与之相关的母亲情绪压力[gydF4y2Ba13gydF4y2Ba］．母亲的心理状态反过来影响婴儿再次住院的风险。先前的一项研究表明，有高度焦虑特征的母亲带孩子去医院的可能性是其他母亲的近3倍[gydF4y2Ba11gydF4y2Ba］．因此，对母亲的社会心理支持可以降低健康新生儿的再入院率[gydF4y2Ba38gydF4y2Ba］．本研究的干预措施缓解了产妇面对新生儿黄疸的负面情绪，可能间接控制新生儿再入院，减少新生儿的痛苦。应该指出的是，与基线相比，未接受干预的母亲在出院后的焦虑得分明显更高，这在一定程度上可能是因为她们远离医疗保健提供者，无法准确跟踪孩子的健康状况。提示在今后新生儿高胆红素血症的治疗中，应提高产妇对新生儿黄疸的认识，并给予足够的心理安慰。gydF4y2Ba

将智能手机app应用于新生儿黄疸监测，符合当前移动技术的广泛使用;截至2021年3月31日，全球互联网使用率达到65.6% [gydF4y2Ba39gydF4y2Ba］．前期成本效益分析发现，每投入1元智能手机新生儿黄疸院外筛查项目，出院后新生儿黄疸治疗费用可节省18.76元(2021年研究时平均转换率为1美元= 6.4515元)[gydF4y2Ba40gydF4y2Ba］．黄疸移动监测应用程序的低成本和高可及性使这项技术对资源贫乏地区有医疗条件和缺乏治疗机会的患者可行。此外，这款以家庭为中心的黄疸监测应用可能有助于缓解儿科专家的短缺，从而促进基本公共卫生服务项目的实施。gydF4y2Ba

虽然这款黄疸移动监测app在某些情况下可以作为新生儿黄疸的良好辅助筛查工具，但其可接受性仍有较大提升空间，因为明确表示对app满意的母亲比例不足50%。这种低满意度的潜在原因可能是该应用程序是由非医疗保健提供者开发的，导致人们对其信息的准确性和可信度感到担忧。因此，我们建议在保证黄疸筛查技术质量的前提下，方便医护人员进行远程医疗指导，相关单位优化宣传推广策略。gydF4y2Ba

优势与局限gydF4y2Ba

据我们所知，这项研究是第一个分析智能手机应用程序对新生儿健康资源利用和孕产妇心理健康影响的随机对照试验。这项研究的另一个优势是包含了大样本和足够的统计能力来测试干预的效果。gydF4y2Ba

虽然我们的研究结果具有重要的临床意义，但也应认识到一些局限性。首先，由于我们没有限制参与者再次入院的医院，因此不可能获得和检查三家研究医院中所有新生儿的就诊记录;因此，在所有结果中统一使用自我报告的数据。虽然一些回忆偏差是不可避免的，但短的随访期(只有30天)以及父母通常重视新生儿健康并相对清楚地记得他们的孩子是否再次看过医生的事实将回忆偏差最小化。其次，由于无法获得回访记录，我们无法评估我们的干预是否增加了与新生儿高胆红素血症恶化相关的再入院率，尽管总体比率显著下降。然而，在儿科医生的指导下，我们的干预方法不太可能延迟严重黄疸的住院时间。最后，与其他报道相比，该试验受到研究地点的限制[gydF4y2Ba27gydF4y2Ba，gydF4y2Ba28gydF4y2Ba，gydF4y2Ba31gydF4y2Ba］．本研究中因黄疸导致的30天新生儿再入院率高于以往研究报道[gydF4y2Ba13gydF4y2Ba，gydF4y2Ba27gydF4y2Ba，gydF4y2Ba28gydF4y2Ba，gydF4y2Ba41gydF4y2Ba］．这部分是由于各研究的出院后随访时间不一致，以及中国海南新生儿高胆红素血症的高发，该地区的人群患有严重的红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症[gydF4y2Ba42gydF4y2Ba，gydF4y2Ba43gydF4y2Ba］．这个因素可能会影响我们的发现对其他人群的适用性。因此，有必要在更大的样本或跨文化背景下验证这种干预措施的有效性。gydF4y2Ba

结论gydF4y2Ba

我们的研究表明，基于智能手机的黄疸筛查应用程序可有效降低出院后30天内新生儿因黄疸再入院的风险和相关的孕产妇焦虑。智能手机在世界范围内越来越广泛地使用，因为它们易于获得，并且可以作为测量新生儿胆红素水平的低成本自助测试工具。需要更多的研究来分析这一干预措施的有效性，并确保在资源充足的情况下在其他环境中大规模实施。gydF4y2Ba