利用接触者追踪数据实时估计传染病流行病学参数的新工具:开发与部署

简介

背景

在2020年期间，电子卫生应用程序的数量和使用大幅增加，主要是为了应对COVID-19疫情[1-3.］．这些应用程序正被用于数字卫生干预的不同领域，如疾病监测、疫苗提供、医院管理、实验室管理、症状期刊和教育[4］．

监测疫情响应管理和分析系统(SORMAS)是一个支持疾病控制和疫情管理程序的开源数字工具[5-8］．该系统的目标是确保在所有行政级别提供重点疾病的实时监测数据。SORMAS支持任务管理，符合数据保护和数据安全标准，并增强了与其他应用程序的互操作性。

控制COVID-19传播的基本流行病学参数，如序列间隔(SI)、瞬时复制数R(t)、有效复制数R以及传播的个体水平变异，都与具体环境有关，因此通常难以用公开数据准确估计。在暴发的早期阶段进行了评估这些流行病学参数的研究，但大多数研究集中在粗略、汇总和公开报告的数据源上，这些数据源可能掩盖了当地的特殊性或偏向于更严重的病例[9-11］．据报道，难以获得包含更多流行病学和临床信息的疫情数据是改进流行病学模型性能的一个限制因素[12］．自那时以来，大多数公共卫生利益攸关方使用电子卫生应用程序记录了丰富和大量的接触者追踪数据，以应对COVID-19疫情。尽管如此，这种信息丰富的监测数据往往不是托管在一个集中的中心，而是分散在相应国家的不同数据库中。此外，流行病学参数的估计往往不是实时进行的，也没有考虑到空间和时间变化，因此无法提供关于疫情演变的全面和及时的信息，以最佳地为决策提供信息[13］．此外，公共卫生利益攸关方在为其日常情况报告生成可重复分析方面面临挑战，因为数据往往是从电子卫生应用程序手动导出，并使用R、SAS、SPSS或STATA等独立统计应用程序进行分析。

为了应对这些挑战，我们设想了一种方法，将标准化的统计分析方法引入丰富而详细的监测数据托管处。为了帮助利益相关者(SORMAS用户)使用响应式分析平台，利用SORMAS中记录的丰富而详细的数据，我们开发了SORMAS Statistics (SORMAS- stats)应用程序。SORMAS-Stats是一个用户友好的R Shiny web应用程序，用于估计流行病学参数，计算国家或地区特定指标，并实时提供可视化。

客观的

本研究旨在描述在SORMAS-Stats应用程序中实现的基本可视化、流行病学参数和监测指标。我们使用SORMAS在法国Bourgogne-Franche-Comté地区捕获的监测数据，说明了它在应对COVID-19疫情中的应用。

方法

SORMAS-Stats的设计过程

我们通过SORMAS用户请求(来自尼日利亚、加纳、法国和德国)收集了支持爆发响应所必需的需求，从而指导了SORMAS- stats的设计。SORMAS用户是一个国家的公共卫生人员，如实地调查人员和流行病学家。我们通过SORMAS用户创建的GitHub问题、SORMAS用户支持平台以及sprint计划会议的记录来识别用户请求。sprint计划会议每3周召开一次，与SORMAS的软件发布周期相匹配。同时，我们对流行病学出版物和情况报告进行了快速审查。随后，我们结合了从评审中获得的基本需求和用户的请求，实现了它们，并发布了SORMAS-Stats应用程序的beta版本。此外，我们对beta版本进行了现场测试，获得了用户的反馈，实现了它们，并部署了稳定的版本。从需求收集到部署的时间为12个月(2020年7月至2021年6月)。

SORMAS-Stats概述

SORMAS-Stats是一个web应用程序，可以在本地安装，并使用高级可视化和统计分析方法实时分析监控数据。SORMAS-Stats协助公共卫生官员管理疫情，并允许执行可重复的常规流行病学分析。SORMAS-Stats的工作流程包括预处理阶段和分析阶段。

在预处理阶段，SORMAS-Stats从外部数据库导入假名数据。SORMAS- stats的默认集成是与SORMAS PostgreSQL数据库集成。只有在SORMAS-Stats配置文件中指定的时间间隔内报告的记录和相关属性才从外部数据库中提取。进一步的数据处理步骤是删除错误记录、重复数据删除、分类和导出变量的计算。在分析阶段，SORMAS-Stats分析预处理数据。我们将分析阶段分为两类:(1)数据可视化和汇总统计数据的计算;(2)通过统计建模估计基本特定疾病的流行病学参数。

流行病学数据

SORMAS-Stats应用程序分析公共卫生工作者定期收集的基于实体的监测数据。通常，监测数据包括以下实体:病例人(感染某种疾病的人)、接触者(与病例人接触的非感染者)和事件(对人类健康构成威胁或可能导致疾病传播的任何接触或聚集)。所有可能导致疾病传播的传播链(实体对:病例人-接触者或暴露于事件的事件人[事件参与者])的收集形成了疾病的网络数据。在接触者随访期间，接触者或活动参与者可能出现症状并符合有关疾病的病例定义，从而被转换或重新归类为病例。在这种情况下，会形成两种类型的感染者(即首发病例)和被感染者(即继发病例)对(感染者-被感染者对):第一种是在病例和接触者之间，第二种是在事件和事件参与者之间。

用于说明SORMAS- stats应用的数据包括2021年7月31日至10月29日在法国Bourgogne-Franche-Comté地区使用SORMAS记录的COVID-19确诊病例及其接触者。

流行病学参数和监测指标的估计

连续时间间隔

我们将观察到的SI计算为感染者-被感染者对症状发作天数的差异。我们排除了感染者-被感染者对，其中的感染者是一个事件，或者如果其中一人缺少症状发作日期的数据。然而，由于传播数据通常是在有症状设置下的接触追踪过程中产生的，因此我们只纳入了一对感染者和被感染者出现症状日期的有症状传播数据[14］．我们通过拟合对数正态分布、伽玛分布、威布尔分布和正态分布来估计SI分布。这些分布的选择是基于之前的研究[15，16］．对于所有4种类型的分布，我们排除了观测到的SI大于30天。对于对数正态分布、伽马分布和威布尔分布，它们不取负值，我们在拟合分布之前去掉负值。对于每个拟合分布，我们计算拟合优度准则(Akaike信息准则和贝叶斯信息准则)和拟合优度统计量(Kolmogorov-Smirnov, Cramer-von Mises和Anderson-Darling) [17］．我们通过几种方法选择了最佳拟合的分布:最小赤池信息准则，拟合分布的密度函数与观测数据的直方图的图，以及每个拟合模型的经验和理论累积分布函数的图。我们使用公式μ±1.96 × (σ /√n)计算平均SI的95% CI，其中μ为估计的样本均值，σ为估计的样本SD, n为样本容量。分析使用R统计软件(R Foundation for statistical Computing)软件包fitdistrplus [17］．

瞬时复制数

我们使用Cori等人提出的方法，以每周为基础估算R(t) [18，19］．该方法主要需要关联数据和接触追踪数据，这是SORMAS捕获的数据类型。我们实现了两种方法来指定用于估计R(t)的SI分布。首先是SI的参数分布，其中包含平均值和SD值，其次是SI的参数分布和感染者-被感染者对的观测数据。对于第二种方法，我们采用马尔科夫链蒙特卡罗方法估计SI分布。SI的参数分布的可能选择是伽马、威布尔和对数正态分布。我们计算了后验均值的汇总统计量，并绘制了R(t)的后验均值和95%可信区间。采用R统计软件包EpiEstim进行分析[19］．

传播异质性和有效繁殖数的变异

利用感染者-被感染者对病例的数据，我们计算了观察到的后代分布，即每个感染者的被感染者数量。我们应用了Lloyd-Smith等人所描述的方法[20.]并将负二项分布与观察到的后代分布拟合。我们将有效繁殖数R和传播异质性变异分别估计为负二项分布的均值和弥散参数k [20.］．此外，我们使用自举法计算了两个参数的中位数和95%百分位CI。我们使用R统计软件包fitdistrplus [17］．

可视化和监测指标

我们计算了6个监测指标，这些指标可能在利用传播网络数据管理疾病暴发方面提供信息。表1介绍了SORMAS-Stats应用程序中实现的可视化和监视指标的定义。

SORMAS和SORMAS- stats的体系结构

SORMAS应用程序是在VAADIN框架、JAVA EE、Payara服务器和PostgreSQL数据库上开发的。SORMAS由两个部分组成:移动应用程序和web应用程序。移动应用程序通过REST-API和VAADIN web客户端应用程序与服务器通信。SORMAS- stats应用程序分析SORMAS PostgreSQL数据库中记录的监视数据。我们基于R Shiny框架开发了SORMAS-Stats [23］．为了保护托管应用程序的服务器，我们使用了具有以下配置的体系结构:http -portal或安全代理、使用Keycloak的2因素身份验证以及SORMAS-Stats的默认身份验证(图1)．SORMAS-Stats的默认认证使用shinyauthr R包认证模块hash用户密码[日志含义]24，25］．SORMAS-Stats可以作为默认的R Shiny应用程序或Docker应用程序执行。我们将SORMAS、SORMAS PostgreSQL和SORMAS- stats应用程序部署为单独的Docker容器，并用一个Docker-compose文件管理它们。基于演示数据的SORMAS-Stats的测试版本可在网上获得[26］．部署的代码和描述托管在GitHub上[27］．

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道德的考虑

法国勃艮第Régionale de Santé de Bourgogne Franche-Comté作为行政公共卫生机构，根据2020年5月11日第2020-546号法律第11条，批准在本研究中使用匿名的COVID-19疫情数据。根据这项法律，本研究中使用的二手数据不需要个人知情同意。

结果

SORMAS-Stats用户界面的内容

SORMAS-Stats应用程序有多个带有过滤器的仪表板，允许用户执行分析并下载输出。表1描述SORMAS-Stats用户界面的内容及其在疾病监测或爆发管理中的应用。界面内容为可视化、流行病学参数和监测指标。

用于说明sormas统计数据的流行病学数据描述

我们使用SORMAS- stats，通过分析2021年7月31日至10月29日在法国Bourgogne-Franche-Comté地区SORMAS记录的接触者追踪数据，来估计流行病学参数和监测指标。图2提出了由63570个唯一节点组成的接触追踪数据构建的网络图，其中包括1.75% (n=1115)的事件，19.59% (n= 12452)的病例，78.66% (n= 50003)的暴露者。在500,003名接触者中，6390人(12.78%)随后转为病例。网络图由3860条传播链组成，每条链至少包括1个暴露者和一个源感染节点(病例人或事件)。最长的有向链长度为4代感染。平均每个节点暴露人数(节点度)为1.73 (IQR 1-228)，方差均值比为4.65。

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流行病学参数和监测指标

通过只考虑产生案例的链来划分网络图后，剩下10,250个唯一节点，包括9.30% (n=953)的事件和90.70% (n=9297)的案例人。在9297例病例中，68.73% (n=6390)为感染者。共有3860条传播链，其中24.69% (n=953)有事件作为指标感染者。平均节点度为1.36 (IQR 1-36)，方差均值比为1.05。考虑只有结果情况的链的完整或简化网络图的边缘密度<0.01。

考虑到仅由人实体组成的感染者-感染者对(不包括事件节点)，导致1238对感染者-感染者对，其中31.26% (n=387)具有症状发作日期的可用数据。在387对有发病日期数据的无症状传播对中，20.41% (n=79)为感染者发病日期先于或与感染者发病日期相同的无症状传播对。剔除阴性SI后，观测SI的平均值为3.96 (IQR 0-27）天。与观测到的SI数据最拟合的分布为对数正态分布，均值为4.30 (95% CI 4.09-4.51) d (图3)．观察到的子代分布均值为1.36 (IQR 1-36)。通过对观察到的后代分布进行负二项分布拟合，我们估计离散度参数k为21.11 (95% CI 7.57-34.66)，繁殖数R为0.9 (95% CI 0.58-0.60)。使用SI具有对数正态分布的观测传输数据，R(t)的平均周后验均值估计为0.98 (IQR 0.80-1.61) (图4)．R(t)的估计范围与从文献中获得的SI平均值和SD值(分别为5.19天和4.23天)所得到的值一致[9］．

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讨论

主要研究结果

我们开发并部署了SORMAS- stats，这是一个开源web应用程序，用于使用SORMAS eHealth应用程序捕获的接触者追踪数据进行实时可视化和流行病学参数估计。SORMAS-Stats易于部署，不需要任何编程技能即可执行分析。SORMAS-Stats中包含的一些流行病学参数包括SI、时变繁殖数R(t)、有效繁殖数R和散布参数k。我们通过分析2021年7月31日至10月29日在法国Bourgogne-Franche-Comté地区捕获的COVID-19接触者追踪数据来说明SORMAS-Stats的使用。估计的平均SI为4.30天;这与之前的研究结果一致[9，11］．k的估估值为21.11，而后代分布的方差均值比为>1(1.05)，这表明可能的感染聚类与观察到的超传播事件相一致。然而，这一估计值与之前两项研究的结果不同，这两项研究使用了大流行早期来自其他国家的接触者追踪数据，并报告k为0.58和0.43 [28，29］．估计的这种差异可能与可能阻止超级传播事件的各种因素有关，例如(1)利益相关者在研究期间可能采取的干预措施(如关闭酒吧、学校和集会)或(2)地理区域的差异。实时估计k的可能性可以帮助利益相关者了解当前的局部感染动态，从而告知哪种控制措施(如果有的话)是最合适的。每周R(t)估计值范围为0.80 ~ 1.61。研究期开始时的最高值为1.61;由于没有前几周的数据，因此无法很好地估计这一数值。然而，随后的数值估计良好，主要波动在略低于1和略高于1，这表明在研究期间感染动态是稳定的。传播网络图计算密度较小(<0.01)，说明人群之间的社会互动程度较低，因此传播率较低。

SORMAS-Stats中的可视化包括地图、图表、表格、时间序列图和网络图。此外，SORMAS-Stats包含几个过滤器，可以通过集群、传输链和超传播事件来探索网络图。过滤网络图的可能性对利益相关者是有帮助的，不仅有助于探索传输链，而且还可以检测和纠正在数据收集阶段产生的错误。SORMAS-Stats是一个独立的应用程序，由于Docker技术易于部署，并且不依赖于用于数据收集的主要应用程序或方法。因此，具有R统计软件编程技能的用户可以轻松地配置和扩展SORMAS-Stats，以涵盖其他类型的统计分析。

SORMAS-Stats有一个公共的GitHub存储库，允许感兴趣的国家的利益相关者提出额外的请求和贡献。通过这种方式，它仍然是由公共卫生工作者开发并为其服务的应用程序。

限制

目前SORMAS- stats的集成是与SORMAS PostgreSQL数据库的集成。然而，只要在数据库的表之间引用实体之间的关系(如案例人、联系人、事件和事件参与者)，SORMAS-Stats可以与R统计软件可以读取的其他数据库或文件集成在一起[30.］．所述定向传动链的长度范围为1 ~ 4;大多数链有2代或更少的感染。这可能是由于研究时间较短，可供分析的数据只有3个月。在法国，根据法律要求，超过3个月的数据将从SORMAS数据库中删除。一些传播链可能在研究结束后继续传播。

对未来研究的建议

SORMAS-Stats应用程序的进一步开发可侧重于以下特点:(1)实施更多的流行病学指标，为疫情管理提供信息，如住院、免疫或症状统计数据;(2)整合来自SORMAS以外的其他电子健康应用程序的数据;(3)包括爆发检测、变化点检测或预测模型(如隔间模型)。此外，随着越来越多的公共卫生工作者使用SORMAS-Stats，进一步的研究可以通过结合人机交互的概念来调查用户的体验，如可取性、有用性和性能[31］．

结论

我们提供了一个实时估计传染病参数的应用程序，这对疫情应对至关重要。使用该应用程序只需要基本的统计分析技能。SORMAS- stats可以通过提供广泛的可视化、监测指标的计算、流行病学参数的估计以及促进常规流行病学报告的生成，极大地帮助使用SORMAS或类似工具的国家的公共卫生当局。这项研究还展示了仅掌握R统计软件编程技能的流行病学家如何构建一个web应用程序，将其与另一个应用程序的数据库集成，并将其部署到现场进行疫情响应。