一种利用接触追踪数据实时估计传染病流行病学参数的新工具:开发与部署

介绍

背景

在2020年期间，电子医疗应用程序的数量和使用大幅增加，主要是为了应对COVID-19疫情[1-3.]．这些应用程序被用于数字卫生干预的不同领域，如疾病监测、疫苗交付、医院管理、实验室管理、症状期刊和教育[4]．

监察及疫情应变管理及分析系统(SORMAS)是一款支援疾病控制及疫情管理程序的开放源码数码工具[5-8]．SORMAS的目标是确保在所有行政级别提供重点疾病的实时监测数据。SORMAS支持任务管理，符合数据保护和数据安全标准，并增强与其他应用程序的互操作性。

控制COVID-19传播的基本流行病学参数，如连续间隔(SI)、瞬时繁殖数R(t)、有效繁殖数R和传播的个体水平差异，都是根据具体情况而定的，因此往往难以利用公开数据进行精确估计。在疫情爆发的早期阶段，已经进行了一些研究来估计这些流行病学参数，但大多数研究集中在粗糙的、汇总的和公开报告的数据来源上，这些数据可能掩盖了当地的特殊性，或者偏向于更严重的病例[9-11]．据报道，难以获得包含更多流行病学和临床信息的暴发数据，这是改善流行病学模型性能的一个限制因素[12]．自那时以来，大多数公共卫生利益攸关方使用电子卫生应用程序记录了丰富而庞大的接触者追踪数据，以应对COVID-19疫情。尽管如此，这种信息丰富的监测数据往往不是托管在一个集中的中心，而是分散在相应国家的不同数据库中。此外，流行病学参数的估计往往不是实时进行的，也没有考虑到空间和时间变化，因此，无法提供有关疫情演变的全面和及时的信息，从而为决策提供最佳信息[13]．此外，公共卫生利益攸关方在为其例行情况报告生成可重复分析方面面临挑战，因为数据通常是手动从电子卫生应用程序导出，并使用R、SAS、SPSS或STATA等独立统计应用程序进行分析。

为了应对这些挑战，我们设想了一种方法，将标准化的统计分析方法引入到拥有丰富和详细监测数据的地方。为了帮助利益相关者(SORMAS用户)利用SORMAS中记录的丰富而详细的数据，我们开发了SORMAS统计(SORMAS- stats)应用程序。SORMAS-Stats是一个用户友好的R Shiny web应用程序，用于估计流行病学参数，计算国家或地区特定指标，并提供实时可视化。

客观的

本研究旨在描述在SORMAS-Stats应用程序中实现的基本可视化、流行病学参数和监测指标。我们使用SORMAS在法国勃艮第-弗朗什-康涅达地区捕获的监测数据说明了其在应对COVID-19疫情中的应用。

方法

SORMAS-Stats的设计过程

我们收集了通过SORMAS用户请求(来自尼日利亚、加纳、法国和德国)支持疫情响应所必需的需求，从而指导了SORMAS- stats的设计。SORMAS的使用者是一个国家的公共卫生人员，如实地调查人员和流行病学家。我们通过SORMAS用户创建的GitHub问题、SORMAS用户支持平台和sprint计划会议记录来识别用户请求。sprint计划会议每3周举行一次，与SORMAS的软件发布周期相匹配。同时，我们对流行病学出版物和情况报告进行了快速审查。随后，我们将从审查中获得的基本需求与用户的请求结合起来，实现它们，并发布SORMAS-Stats应用程序的测试版。此外，我们对beta版本进行了现场测试，获得了用户的反馈，实现了这些反馈，并部署了一个稳定的版本。从需求收集到部署的时间为12个月(2020年7月至2021年6月)。

SORMAS-Stats概述

SORMAS-Stats是一个可以在本地安装的web应用程序，它使用先进的可视化和统计分析方法来实时分析监控数据。SORMAS-Stats协助公共卫生官员管理疫情，并允许执行可重复的常规流行病学分析。SORMAS-Stats的工作流程包括预处理阶段和分析阶段。

在预处理阶段，SORMAS-Stats从外部数据库导入假名数据。SORMAS- stats默认与SORMAS PostgreSQL数据库集成。只有在SORMAS-Stats配置文件中指定的时间间隔内报告的记录和相关属性才会从外部数据库中提取。进一步的数据处理步骤是删除错误记录、重复数据删除、分类和计算派生变量。在分析阶段，SORMAS-Stats分析预处理后的数据。我们将分析阶段分为两种类型:(1)数据可视化和汇总统计计算;(2)通过统计建模估计特定疾病的基本流行病学参数。

流行病学数据

SORMAS-Stats应用程序分析公共卫生工作者常规收集的基于实体的监测数据。一般来说，监测数据包括以下实体:病例人(感染某种疾病的人)、接触者(与病例人接触的未受感染的人)和事件(对人类健康构成威胁或可能导致疾病传播的任何接触或聚集)。所有可能的传播链(对实体:病例-接触者或事件-接触事件的人[事件参与者]，可导致疾病传播)的收集形成疾病的网络数据。在接触者随访期间，接触者或事件参与者可能出现症状并符合有关疾病的病例定义，从而被转换或重新分类为病例。在这种情况下，形成两种类型的感染者(即指示病例)和感染者(即继发病例)对(感染者-感染者对):第一，在病例和接触者之间，第二，在事件和事件参与者之间。

用于说明SORMAS- stats应用的数据包括2021年7月31日至10月29日期间在法国勃艮第-弗朗什-康塔涅大区使用SORMAS记录的COVID-19确诊病例及其接触者。

流行病学参数和监测指标的估计

连续时间间隔

我们将观察到的SI计算为感染-感染对之间症状发作天数的差异。我们排除了感染者-感染者对，如果感染者是一个事件，或者如果一对中有一个缺少症状发生日期的数据。然而，由于传播数据通常是在有症状环境下的接触者追踪过程中产生的，因此我们只纳入了一对感染者和被感染者出现症状日期的可用症状传播数据[14]．我们通过拟合对数正态分布、伽玛分布、威布尔分布和正态分布来估计SI分布。这些分布的选择是基于以前的研究[15，16]．对于所有4种类型的分布，我们排除了大于30天的观测SI。对于不取负值的对数正态分布、伽玛分布和威布尔分布，我们在拟合分布之前去掉负值。对于每个拟合分布，我们计算了拟合优度标准(Akaike信息准则和贝叶斯信息准则)和拟合优度统计量(Kolmogorov-Smirnov、Cramer-von Mises和Anderson-Darling) [17]．我们通过几种方法选择了最适合的分布:最小的赤池信息准则，观测数据直方图的拟合分布的密度函数图，以及每个拟合模型的经验和理论累积分布函数的图。我们使用公式μ±1.96 × (σ /√n)计算平均SI的95% CI，其中μ是估计的样本均值，σ是估计的样本SD, n是样本量。分析使用R统计软件(R Foundation for statistical Computing)软件包fitdistrplus [17]．

瞬时复制数

我们使用Cori等人提出的方法每周估计R(t) [18，19]．该方法主要需要发病率和接触者追踪数据，这是SORMAS捕获的数据类型。我们实施了两种方法来指定用于估计R(t)的SI分布。首先，SI的参数分布为平均值和SD值，其次，SI的参数分布和感染-感染对的观测数据。对于第二种方法，我们使用马尔可夫链蒙特卡罗方法估计SI分布。SI参数分布的可能选择有伽马、威布尔和对数正态。我们计算了后验均值的汇总统计量，并绘制了R(t)的后验均值和95%可信区间。使用R统计软件包EpiEstim进行分析[19]．

传输异质性和有效繁殖数的变化

利用感染者-感染者对病例的数据，我们计算了观察到的后代分布，即每个感染者的感染人数。我们采用了Lloyd-Smith等人[20.]，并与观察到的后代分布拟合为负二项分布。我们将有效繁殖数R和传播异质性变异分别作为负二项分布的均值和弥散参数k [20.]．此外，我们使用bootstrap计算了两个参数的中位数和95%百分位CI。我们使用R统计软件包fitdistrplus进行分析[17]．

可视化和监控指标

我们计算了6项监测指标，这些指标可能对利用传播网络数据管理疾病暴发提供信息。表1给出了在SORMAS-Stats应用程序中实现的可视化和监视指标的定义。

SORMAS的架构和SORMAS- stats

SORMAS应用程序是在VAADIN框架、JAVA EE、Payara服务器和PostgreSQL数据库上开发的。SORMAS由两个组件组成:移动应用程序和web应用程序。移动应用程序通过REST-API和VAADIN web客户端应用程序与服务器通信。SORMAS- stats应用程序分析SORMAS的PostgreSQL数据库中记录的监控数据。我们基于R Shiny框架开发了SORMAS-Stats [23]．为了保护托管应用程序的服务器，我们使用了具有以下配置的体系结构:https-portal或安全代理，使用Keycloak的2因素身份验证，以及SORMAS-Stats的默认身份验证(图1)。SORMAS-Stats的默认认证使用shinyauthr R包认证模块对用户密码进行哈希[24，25]．SORMAS-Stats可以作为默认的R Shiny应用程序或Docker应用程序执行。我们将SORMAS、SORMAS PostgreSQL和SORMAS- stats应用程序部署为单独的Docker容器，并使用一个Docker组合文件对它们进行管理。基于示范数据的SORMAS-Stats测试版本可在网上查阅[26]．部署的代码和描述托管在GitHub上[27]．

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道德的考虑

根据2020年5月11日颁布的第2020-546号法律第11条，法国勃艮第-弗朗什- comt行政公共卫生机构批准在本研究中使用匿名的COVID-19疫情数据。根据这项法律，本研究中使用的次要数据不需要个人知情同意。

结果

SORMAS-Stats用户界面的内容

SORMAS-Stats应用程序有多个带有过滤器的仪表板，允许用户执行分析并下载输出。表1描述SORMAS-Stats用户界面的内容及其在疾病监测或爆发管理中的应用。界面内容包括可视化、流行病学参数和监测指标。

描述用于说明sormas统计的流行病学数据

研究人员通过分析2021年7月31日至10月29日在法国勃艮第-弗朗什-康塔涅地区SORMAS记录的接触者追踪数据，使用SORMAS- stats估计流行病学参数和监测指标。图2给出了由63,570个唯一节点组成的接触者追踪数据构建的网络图，其中包括1.75% (n=1115)的事件、19.59% (n=12,452)的病例和78.66% (n=50,003)的暴露者。在5万3名暴露者中，6390人(12.78%)随后转化为病例。网络图由3860条传播链组成，每条链至少包括1名暴露者和1个传染源节点(病例或事件)。最长的定向链长度为4代感染。每个节点(节点度)的平均暴露人数为1.73 (IQR 1-228)，方差均值比为4.65。

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流行病学参数和监测指标

通过只考虑产生病例的链对网络图进行细分后，剩余10,250个唯一节点，包括9.30% (n=953)的事件和90.70% (n=9297)的病例人员。9297例病例中，68.73% (n=6390)为感染者。共有3860个传播链，其中有24.69% (n=953)的病例为指示感染者。平均节点度为1.36 (IQR 1 ~ 36)，方差均比为1.05。仅考虑结果情况的链的完整或简化网络图的边密度<0.01。

考虑仅由个体组成的感染-感染对(排除事件节点)，结果有1238对感染-感染对，其中31.26% (n=387)有症状发病日期的可用数据。在有症状发病日期资料的387对病例中，20.41% (n=79)为无症状传播病例，感染者发病日期早于或与感染者发病日期相同。排除负SI后，观察到的SI平均值为3.96 (IQR 0-27)）天。与SI观测数据最拟合的分布为对数正态分布，平均值为4.30 (95% CI 4.09-4.51)天(图3)。子代分布的平均值为1.36 (IQR 1-36)。通过对观察到的后代分布拟合负二项分布，我们估计离散参数k为21.11 (95% CI 7.57-34.66)，繁殖数R为0.9 (95% CI 0.58-0.60)。使用SI为对数正态分布的观测传输数据，R(t)的平均周后验均值估计为0.98 (IQR 0.80-1.61) (图4)。R(t)的估计范围与代入文献中SI均值和SD值(分别为5.19天和4.23天)得到的结果一致[9]．

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讨论

主要研究结果

我们开发并部署了SORMAS- stats，这是一个开源的web应用程序，用于实时可视化和使用SORMAS电子健康应用程序捕获的接触者追踪数据估计流行病学参数。SORMAS-Stats易于部署，不需要编程技能就可以执行分析。SORMAS-Stats中包含的一些流行病学参数包括SI、时变繁殖数R(t)、有效繁殖数R和离散参数k。我们通过分析2021年7月31日至10月29日在法国勃艮第-弗朗什-康涅瓦区捕获的COVID-19接触者追踪数据来说明SORMAS-Stats的使用。估计平均SI为4.30天;这与先前的研究结果相符[9，11]．k的估计值为21.11，而后代分布的方差与均值之比>1(1.05)，表明可能存在与超传播事件观察相一致的感染聚集性。然而，这一估计值与之前两项研究的结果不同，这两项研究使用了其他国家在大流行早期阶段的接触者追踪数据，报告的k值分别为0.58和0.43 [28，29]．这种估计的差异可能与各种可能阻止超级传播事件的因素有关，例如(1)利益相关者在研究期间可能实施的干预措施(如关闭酒吧、学校和集会)或(2)地理区域的差异。实时估计k的可能性可以帮助利益相关者了解当前的本地感染动态，从而告知哪种(如果有的话)控制措施是最合适的。周估计R(t)值在0.80 ~ 1.61之间。研究开始时最高值为1.61;由于没有前几周的数据，这一数值没有得到很好的估计。然而，随后的数值估计得很好，并且主要波动略低于1和高于1，这表明在研究期间感染动态是稳定的。传播网络图的计算密度较小(<0.01)，表明人群中人与人之间的社会交往较少，从而导致传播率较低。

SORMAS-Stats中包含的可视化是地图、图表、表格、时间序列图和网络图。此外，SORMAS-Stats包含几个过滤器，可以通过集群、传输链和超传播事件来探索网络图。过滤网络图的可能性对利益相关者很有帮助，不仅有助于探索传输链，还有助于检测和纠正数据收集阶段产生的错误。SORMAS-Stats是一个独立的应用程序，由于Docker技术易于部署，并且不依赖于用于数据收集的主要应用程序或方法。因此，只有具备R统计软件编程技能的用户才能轻松地配置和扩展SORMAS-Stats，以涵盖其他类型的统计分析。

SORMAS-Stats有一个公共GitHub存储库，允许感兴趣国家的利益相关者提出额外的请求和贡献。这样，它仍然是一个由公共卫生工作者开发并为其服务的应用程序。

限制

SORMAS- stats当前的集成是与SORMAS PostgreSQL数据库。但是，只要在数据库中的表之间引用实体(如case person、contact person、event、event participant)之间的关系，只需稍作调整，SORMAS-Stats就可以与R统计软件可以读取的其他数据库或文件集成[30.]．定向传动链的长度范围为1 ~ 4;大多数病毒链只有2代或更少的感染。这可能是由于研究时间较短，因为可供分析的数据只有3个月。在法国，根据法律要求，超过3个月的数据将从SORMAS数据库中删除。在研究结束后，一些传播链可能继续传播。

对未来研究的建议

SORMAS-Stats应用程序的进一步开发可以侧重于以下功能:(1)实施更多的流行病学指标，这些指标可以为疫情管理提供信息，例如住院、免疫或症状统计;(2)整合来自SORMAS以外的其他电子健康应用程序的数据;(3)包括爆发检测、变化点检测或预测模型(如隔室模型)。此外，随着越来越多的公共卫生工作者使用SORMAS-Stats，进一步的研究可以通过结合人机交互的概念来调查用户的体验，如可取性、有用性和性能[31]．

结论

我们提供了一个实时估计传染病参数的应用程序，这对疫情应对至关重要。使用该应用程序只需要基本的统计分析技能。SORMAS- stats可以通过提供广泛的可视化、监测指标的计算、流行病学参数的估计和促进常规流行病学报告的生成，极大地帮助使用SORMAS或类似工具的国家的公共卫生当局。本研究还展示了具有R统计软件编程技能的流行病学家如何仅构建web应用程序，将其与另一个应用程序的数据库集成，并将其部署到爆发响应现场。