机器学习方法预测银屑病关节炎的风险使用电子医疗记录:以人群为基础的研究

介绍

银屑病(PsO)和银屑病关节炎(PsA)与类似的病理生理学multiorgan炎性疾病。PsO的流行全球范围从0.09%到11.4% (1,2],PsA发生在大约12.7%与PsO(-30%的病人3,4]。患者PsO在大约7年开发PsA (5,6]。不可逆转的关节畸形发展在5 - 10年的30% - -40%的患者PsA和影响病人的生活的许多方面。根据Villani et al的荟萃分析7],PsA在15.5%的患者诊断算法。PsA在不可逆转的关节或骨骼损伤的预测是至关重要的。炎症的早期控制负担可以减少并发症的严重程度(8]。因此,预测PsA的工具可以帮助医生及时干预,减少炎症。

机器学习(ML)算法被用来诊断疾病(9),预测疾病进展(10),并评估对治疗的反应11]。卷积神经网络(cnn)类型的ML适合处理空间数据,如图像。cnn可以提高诊断能力和支持决策基于医学成像领域的皮肤病,病理学,放射学,因为他们的强大的图像识别能力。cnn的临床应用包括损伤检测和评价以及疾病预测通过分析电子医疗记录(电子病历)12]。程等(13)使用时间矩阵随时间作为一个维度和诊断代码,验证的有效性提出了CNN模型在预测充血性心力衰竭和慢性阻塞性肺疾病使用电子病历。王等人[10)可视化电子病历通过导入时间表信息来提高输入数据的维数(诊断和处方规范)。建立风险预测模型来预测事件nonmelanoma皮肤癌。

ML被越来越多地应用于PsO和PsA,和它的使用并不局限于皮肤的银屑病病变的诊断或差异化的形象或皮肤损伤严重程度的评估。帕特里克et al (3)基因签名用于分析PsA和皮肤的算法之间的差异并建造了一个模型来预测风险的患者PsA PsO在关节症状的出现之前,与接受者操作特征曲线下面积(AUROC)为0.82。他们结合了统计方法和ML技术来识别各种PsO亚型之间的遗传差异和个性化的PsO亚型进行风险评估。然而,它需要执行全基因组关联研究,这对每个病人是昂贵和耗时。

然而,没有工具可用来预测PsA在临床前阶段,特别是在案件没有典型的皮肤和指甲的PsO。减少et al (14)表明,推迟出现症状超过6个月的干预会导致严重的关节损伤和不良预后。本研究提出了一个实足EMR-based深学习算法来预测患者的PsA PsO的风险。模型的建立为皮肤科医生提供一个有效的工具来筛选PsO的高危患者PsA和可以帮助医生防止或延缓疾病进展的早期阶段。

方法

数据源

研究数据来自台湾的国民健康保险数据库(NHIRD),它包含数据200万年台湾全民健康保险受益人登记(覆盖)。数据库包含广泛的真实数据,如原始索赔数据报销和登记文件的受益者和卫生保健设施。数据从1999年1月1日,12月31日,2013年,收集。NHIRD提供信息公司使用和医疗护理,包括人口学特征、诊断和程序代码,以及处方的细节。

伦理批准

这项研究是审查和批准的机构审查委员会台北医科大学(N201701027)

研究人口和设计

这项研究是一个病例对照研究(案例比控制:1:4)和登记病人年龄在5至99年至少3年(即156周)之间记录的1月1日,2002年,和2013年12月31日。

PsA模型的目的是区分病人容易发展中PsA PsO。在这个模型中,PsA被定义为PsO患者至少有两个国际疾病分类,第九次修订,临床修改(ICD-9-CM)代码696.0(银屑病关节病)诊断从门诊访问或至少一个从入学要求。病人没有诊断算法(ICD-9-CM代码696.1或696.8),首次诊断算法后PsA被排除在外。对照组患者包括PsO (ICD-9-CM代码696.1或696.8),排除患者PsA (ICD-9-CM代码696.8;图中S1多媒体附录1)。

该指数是PsA诊断的第一次约会日期。对照组的索引日期是最后日期的医疗记录在数据库中。本研究使用2.5年(131周)作为观察窗和0.5年(25周)作为预测窗口。观察窗的医疗信息被用来预测最近诊断为PsA提前0.5年。

预测模型建设

本研究用年龄、性别、ICD-9-CM诊断代码,和解剖学治疗化学(ATC)处方规范世界卫生组织在观察窗建立功能。这项研究使用了1098 (999 + 99)ICD-9-CM代码翻译的诊断疾病和其他健康问题从文本的代码。代码(999)被分成17个章节的基础上系统的原因和解剖学和补充与V代码(99)。ATC的分类系统、药品进行分类的基础上他们的靶器官或系统和化学、药理和治疗属性。共有830个药物类别包括在这项研究中。ICD-9-CM的前3位数字代码被用作诊断信息以及大部分的ATC的前5个字符代码和药物的前7个字符,以“x”作为第五个字符,被用作处方信息。

监督CNN模型构造的存在与否的区分PsA作为二元分类问题。CNN模型的输入层由EMR信息按照时间顺序排列。每个病人都有自己的特征时间phenomic地图(TPM)。纵轴是诊断和药物记录。横轴是医院访问的日期和药物处方。TPM的每个点代表的次数一定的诊断是建立在一定的访问和某些药物的天数规定;这些值的范围从0到1的归一化后(图1一个)。

原始数据集分为训练和坚持集在一个80:20比(图1B)。5倍交叉验证进行培训和评估模型,防止过度拟合等问题,降低泛化误差。随后,80%的数据被用于训练,和20%的人用于测试;过程执行5次覆盖所有数据。最后,坚持集被用来提供一个公正的评价最终模型的适应训练集。图1C显示CNN架构。隐藏层(1)卷积层,(2)池层,平层(3),(4)连接层,辍学层(5),(6)完全连接层。PsA的输出是一个规范化的概率从0到1,然后转换成酥类标签。CNN模型由几对卷积和汇聚层,转换为平层。每个卷积层随后激活函数,提供所需的非线性转换功能网络。平层是连接信息关于年龄和性别,这是紧随其后的操作完全连接层。辍学层用于正则化,以避免过度拟合。激活函数应用到最后的完全连接层进行分类。本研究进行Keras(版本tripwire;谷歌(goog . o:行情))TensorFlow框架(后端; version 2.2; Google Inc) in a Python 3.7 environment (Google Colab; Google Inc).

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模型评价

AUROC,敏感性,特异性,阳性预测值,阴性预测值计算来评估模型的性能(15]。AUROC被用来评估模型的预测价值。AUROC是歧视最优阈值的敏感性和特异性都最大化(敏感性+特异性)。

功能的重要性

本研究解释深度学习算法通过检查特性和模型性能之间的关系。一个闭塞敏感性分析来识别最重要的部分的TPM神经网络的分类16]。逐步消除了检查AUROC损失和识别模型的关键因素。特性或功能组被淘汰一个一分之一分段方式如文献来确定所述AUROC损失(图S2多媒体附录1)。关键的特性被确定后,逻辑回归(LR) PsA进行预测和分析。PsA在预测发生的依赖是量化的使用优势比。

统计分析

数据报告为手段与SDs参数变量。本研究进行PsA的LR分析及其预测。P<。05年被认为是具有统计学意义。使用SAS统计分析进行企业指导(7.1版)和企业矿工(版本14.3;SAS研究所有限公司)。

结果

人口的抽样数据集

表1列出了人口统计信息。平均年龄为42.66(标准差17.21)年,PsA集团由266(61.43%)人。在随机抽样对照组,平均年龄为46.85(标准差20.18)年,集团由989(57.10%)人。每个病人的TPM由2.5年的时间序列医疗记录(ICD-9-CM代码为每个访问和处方药获得在每个日期)。年度ICD-9-CM码数乘以32.6临床人均访问PsA组和对照组的40.1。药物的年度数量乘以人均处方天PsA组是50.4和43.9的对照组。

CNN的体系结构模型

模型由8个隐藏层(17]。图S3在多媒体附录1显示了CNN的架构。第一层是一个卷积与32层中过滤器1×131型,131代表周在2.5年的总数,输入TPM的轴。第二层的平均池层,它计算的平均每个补丁功能映射。汇聚层的目的是(1)减少参数的数量和尺寸的数据和计算成本通过二次抽样输入图像和(2)保持不变性特征。池的平均大小2×2。第三层是一个卷积与2中过滤器1×131层的形状。第四层是马克斯池层。最大池大小1×3。第五层是一个平层,第六层是连接信息关于性别和年龄。第七层是一个完全连接层与128个神经元。 The eighth layer was a dropout layer with a dropout rate of 0.3 for the overfitting problem. One neuron represented the possibility of risk in the output layer with sigmoid activation.

对于CNN hyperparameters,时代将20来获取最优AUROC实验结果的基础上,和批处理大小是64。亚当的学习速率进行优化。激活函数的卷积和完全连接层reLU LeakyReLU,和输出层的激活函数是乙状结肠。所有患者在训练数据集随机分裂,与80%的训练,20% 5倍交叉验证。大约60到120分钟被要求完成5倍交叉验证。

CNN的性能模型

PsA模型预测PsA意味着AUROC 0.70 (SD 0.11;95%可信区间0.559 - -0.833),平均0.80 0.11 (SD)的敏感性,特异性平均值为0.60 (0.04 SD),意思是阳性预测值为0.32 (0.05 SD),和一个平均的负面预测值0.93 (SD 0.04;表S1多媒体附录1)。图2礼物的接受者操作特征曲线模型。风险概率的分值范围从0(无疾病)到1(疾病)。最优阈值是0.429的歧视。模型与病例对照1:10的比例和10倍交叉验证。然而,他们的表现并不满意,意味着AUROC 0.64 (SD 0.06;95%可信区间0.595 - -0.687;图S4多媒体附录1)。

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CNN模型的关键特征

一个闭塞灵敏度分析进行解释CNN模型。执行这个分析来识别最重要的部分的TPM模型分类。被识别的特性评估AUROC通过逐步消除损失。

AUROC损失PsA模型的范围从−−3.54% 0.001%。表S2多媒体附录1介绍了功能最强效果预测的力量(> 2.02%)。年龄是最重要的功能模型中,与一个AUROC−3.54%的损失。自身免疫性结缔组织疾病(−2.20%);类风湿性关节炎和其他炎症性多发性关节炎(−2.10%);焦虑和抑郁(−2.07%);强直性脊柱炎和其他炎性spondylopathies (−2.07%);骨质疏松症和病理骨折(−2.07%);特应性皮炎(−2.04%);更年期和绝经后障碍(−2.06%);以及其他慢性并发症,如肾脏疾病(−2.10%),肥胖和代谢综合症(−2.08%),血脂异常(−2.08%)、心血管疾病(−2.06%)、糖尿病(−2.03%)和高血压(−2.03%),被确定为关键特性。

药物如疾病修饰治疗风湿病的药物(DMARDs;−2.06%);甲氨蝶呤(−2.10%);咪唑硫嘌呤(−2.09%);acitretin (−2.09%);氨基喹啉羟氯喹和氯喹(−2.06%);钙调磷酸酶抑制剂如ciclosporin (−2.06%);选择性免疫抑制剂如leflunomide和tofacitinib (−2.06%);和柳氮磺胺吡啶(−2.02%)被确定为关键特性。局部药物治疗,比如水手(−2.82%)、皮质类固醇、维生素D analogues-calcipotriol(−2.77%)和骨化三醇(−2.09%)则标识为重要特征。

讨论

主要结果

CNN模型构造识别PsO的高危患者PsA提前6个月使用时间电子病历,AUROC 0.70。患者的早期干预可以防止PsA,尤其是算法。这个模型使用处方药物和EMR预测数据,不需要其他信息,如指甲病变,严重程度、皮肤病变,或家庭的历史。此外,潜在的预测功能,如并发症和药物,进行了分析。这PsA预测模型可以帮助医生确定高危人群干预之前不可逆转的疾病进展和功能丧失。

PsA是PsO的严重,往往不可逆转的疾病,严重影响患者的生活质量。帕特里克et al (3构造一个毫升管道区分PsA与PsO与患者遗传背景的基础。AUROC为0.82 200年交叉验证和测试时的遗传标记。虽然我们的AUROC PsA模型0.70的测试集,本研究只使用容易获得和简单ICD-9-CM诊断和ATC药物编码在电子病历建设模型,而不是为每一个病人进行全基因组关联研究,这是昂贵和费时的。

Mease et al (18PsA)表示,41%的患者没有接受他们在皮肤病诊断诊所。Villani公司和同事7与PsO)估计,15.5%的患者确诊PsA。患者的高患病率未确诊的PsA PsO应该提醒皮肤科医生的临界所有患者PsO PsA筛查。Mease et al (19)评估3 PsA筛查问卷:牛皮癣关节炎筛选问卷,银屑病流行病学筛查工具,多伦多银屑病关节炎筛查问卷。的负面预测值PsA模型(0.93)高于的筛查工具Mease et al (0.83 - -0.91)18),但敏感性相似(0.80 vs 0.67 - -0.84)。PsA模型(0.60)的特异性也类似于Mease et al (0.64 - -0.75)18]。因此,本研究的预测模型是有用的检测可能的或亚临床PsA筛查工具。

闭塞敏感性分析是一种简单的方法用于确定如何CNN进行分类(16]。模型可以使观察到的输出图像的一部分来确定图像中的块更模型分类的关键。本研究使用类似技术TPM-based毫升模型通过移除一个或多个诊断或治疗规范逐步的方式和观察AUROC的变化。当删除TPM的关键部分,预测的AUROC应该大幅减少。在这项研究中大多数的决定性因素是一致的与识别在文献中。

并发症导致的最大AUROC损失(> 2.03%),当删除一个代码是系统性红斑狼疮的弥漫性疾病,风湿性关节炎,白癜风,秃头症,糖尿病,高血压,心血管疾病、血脂异常、代谢综合征,肾脏疾病,精神病,证实PsA(多系统的本质2,4,20.]。

药物导致的最大AUROC损失(> 2.02%)一次移除一个代码局部皮质激素治疗时,局部维生素D类似物,焦油,甲氨蝶呤,acitretin, ciclosporin, leflunomide,和柳氮磺胺吡啶,表明使用局部类固醇和DMARDs PsO强烈影响的预测模型。强效局部类固醇和DMARDs通常用于严重和耐火材料PsO,这些结果表明,更严重的皮肤症状与PsA的风险更高(5]。

因为毫升的结果不一定是基于临床证据,医生解释实际的实现是至关重要的。研究已经进行回归分析来识别依赖和独立变量之间的相关性21]。LR获得执行口服补液盐情况下超过1解释变量来减轻混杂因素的影响,(22),但在LR相关性并不意味着因果关系。深度学习技术特别适合于复杂的数据集具有非线性的解决方案,特别是在高维数据集。在这项研究中,CNN模型加权整体因素,包括时间序列,同时预测;因此,它不能提供可靠的统计推断协会因为自然的黑盒。然而,即使没有显著相关性的特征可以作为预测模型。尽管毫升可以帮助医生在诊断和治疗计划,它不能取代医生的决策过程,这是基于临床证据和经验(23]。

限制

这项研究有几个潜在的局限性。首先,本研究回顾。由于缺乏前瞻性和外部验证数据,这些模型在临床的应用场景对真实世界的应用程序必须被评估。第二,cnn的最佳结构和hyperparameters训练对某些数据和所需的病例数火车模型不同的任务(24]。第三,本研究中的数据从1999年到2013年;没有PsA在这15年期间并不意味着患者不会出现PsA在未来。第四,尽管台湾全民健康保险实施索赔数据尤其有价值的,因为他们的标准化、代表性和全面性,我们应该记住,初请失业金数据仅供行政目的和缺乏数据检查结果,疾病严重程度和健康行为(25]。

结论

PsA引起不可逆转的关节损伤,严重影响患者的日常功能和生活质量和医疗资源是一个负担。没有简单和可靠的预测工具或标准可以帮助医生干预早期关节症状出现之前。此外,PsA往往是区别其他类型的炎症性关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等,如果没有皮肤或指甲症状出现。因为大部分的皮肤症状PsO朝见关节症状,皮肤科医生必须勤奋PsA在识别和治疗患者。本研究可视化电子病历和时间信息及使用cnn和创建了一个计算机视觉模型。我们预测模型取得了良好的业绩预测PsA风险使用标准化和全民索赔数据。预测模型可以作为筛选工具协助医生识别银屑病患者危险分层和PsA的高风险。