本研究使用了两个横断面数据集，即美国(NHANES)和韩国(KNHANES)的国家健康和营养检查调查数据集。NHANES是由国家卫生统计中心进行的一项横断面研究，旨在评估美国人口的整体健康和营养状况[gydF4y2Ba 18gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

我们使用了2005年至2006年、2007年至2008年、2009年至2010年和2013年至2014年四个周期的NHANES，我们只纳入了年龄超过50岁或已经绝经的受访者。NHANES的两个周期(2011 - 2012年和2015 - 2016年)被排除在外，因为这两个周期没有股骨颈BMD和股骨总BMD数据。在NHANES中，使用Hologic QDR-4500A扇束密度计(Hologic, Inc;贝德福德，马萨诸塞州，美国)。gydF4y2Ba

KNHANES是自1998年以来由韩国疾病控制和预防中心(KCDC)进行的一项对韩国健康和营养状况的横断面调查，具有代表性的人口集通过抽样得出[gydF4y2Ba 19gydF4y2Ba］．本研究采用2008 - 2011年的KNHANES数据。2008年至2009年的数据集包括9200个家庭，2010年至2011年的数据集包括7680个家庭。在KNHANES中，研究了50岁以上或绝经的受访者的股骨颈BMD和股骨总BMD，使用Hologic DISCOVERY QDR-4500W设备(Hologic, Inc)进行DXA测量。gydF4y2Ba

这些方法是根据相关指南和法规执行的，并得到国家卫生统计中心研究伦理审查委员会的批准(议定书#2005-06，议定书#2011-17)。NHANES已获得所有受访者的书面知情同意。KNHANES获得了KCDC机构审查委员会(2008-04EXP-01-C, 2009-01CON-03-2C, 2010-02CON-21-C, 2011-02CON-06-C)的批准，并获得了所有参与者的书面同意。gydF4y2Ba

对于NHANES和KNHANES，基于股骨颈骨密度和股骨总骨密度的两种不同标准将受访者分为骨质疏松症组、骨质减少组和正常组。股骨颈BMD或股骨总BMD t评分低于- 2.5的受访者被定义为骨质疏松症。t评分在- 1.0和- 2.5之间的患者被归为骨质减少组。t评分高于- 1.0的组被定义为正常组。对于KNHANES, t评分的计算采用了一个20岁以上的日本个体参照组[gydF4y2Ba 20.gydF4y2Ba]分别用于股骨颈和全股骨。在NHANES的情况下，我们根据世界卫生组织的建议，使用由NHANES III中20至29岁的非西班牙裔白人女性组成的参考组来计算受访者的t得分[gydF4y2Ba 21gydF4y2Ba］．使用计算出的t评分，我们将受访者分为三组:骨质疏松、骨质减少和正常。gydF4y2Ba

我们只纳入了有股骨颈和股骨总BMD记录的受访者。此外，将多个具有相关信息的变量合并为单个变量或删除除一个变量外的所有变量。例如，患者健康问卷-9 (PHQ-9)中使用的九个表明抑郁症症状和体征的变量[gydF4y2Ba 22gydF4y2Ba]根据PHQ-9标准合并为一个变量。与吸烟、饮酒和血压相关的多个变量被排除，我们只包括有代表性的变量，如前所述[gydF4y2Ba 23gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 24gydF4y2Ba］．此外，删除了几个具有相同测量值但不同单位的变量，只留下一个变量。对于KNHANES，根据前面描述的数据预处理方法，合并或消除了与吸烟、收入、教育水平、饮酒和糖尿病相关的几个变量[gydF4y2Ba 25gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

在合并变量后，我们排除了具有非数字值的变量，并将“拒绝”或“不知道”的响应视为缺失值。所有变量中缺失值超过10%的被调查者或所有被调查者中缺失值超过10%的变量被排除在外。使用k-nearest neighbors (KNN) imputation填充缺失值。预处理结束时，总共创建了四种类型的数据集:两个来自NHANES，两个来自KNHANES，每个数据集在将受访者分为骨质疏松、骨质减少或正常组时使用股骨颈BMD或股骨总BMD。来自NHANES的两个数据集包括8274名受访者和89个变量，来自KNHANES的两个数据集包括8680名受访者和162个变量。中给出了整个数据处理的流程图gydF4y2Ba 图1gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

我们实现了一种DL算法，并将结果与ML算法进行了比较。我们使用的DL模型由三层组成:两层具有整流线性单元激活函数的密集层和最后一层具有软最大激活函数的层。在两个密集层之后，加入了批量归一化层和dropout层。通过五次交叉验证，基于所创建数据集的五个子集优化DL模型的超参数。NHANES的优化模型有两个密集层(股骨颈各有128和16个节点，全股骨各有128和64个节点)，使用Adam优化器的学习率为0.005,dropout率为0.2。KNHANES模型有两个密集层(股骨颈分别为128和16个节点，股骨总节点为128和32个节点)，使用Adam优化器和0.005学习率时的退出率分别为0.2(股骨颈)和0.4(股骨总)。使用TensorFlow后端(谷歌Inc)在Keras中训练和优化模型[gydF4y2Ba 26gydF4y2Ba］．对于ML方法，考虑了7个模型进行比较:非线性支持向量机、决策树、额外树、轻梯度增强机(LGBM)分类器、逻辑回归、KNN和多层感知器(MLP)。我们将ML模型的超参数设置为scikit-learn包中的默认值[gydF4y2Ba 27gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

在训练DL和ML模型之后，我们应用了一种算法来解释DL模型的行为，并根据重要性对特征进行排序。对于DL模型，局部可解释模型不可知解释(LIME) [gydF4y2Ba 28gydF4y2Ba]作为一种XAI技术。LIME是一种通过扰动输入和使用局部可解释性执行搜索来解释分类器预测的算法。LIME的输出表示分类变量的相对重要性。因此，我们用两种方式分析了结果。首先，我们为每个变量添加LIME的结果值，并根据它们的值对贡献进行排名。这个等级表示变量的顺序，基于它们对DL模型的骨质疏松症分类的影响。其次，我们观察每个特征对骨质疏松概率的正面或负面影响，相对于特征的数值或分类值。gydF4y2Ba

出于类似的原因，Boruta [gydF4y2Ba 29gydF4y2Ba]和最小绝对收缩和选择算子[gydF4y2Ba 30.gydF4y2Ba]方法应用于性能最佳的ML模型，计算特征的重要值。我们利用Boruta测量的相对特征重要性和LASSO输出的系数来对特征的贡献进行排名。Boruta使用阴影特征重要性的第80百分位，LASSO使用α值为0.001，这是系数平方和的权重。gydF4y2Ba

广泛用于诊断骨质疏松症的临床评估工具，如OST、ORAI和OSIRIS被用于比较，以评估DL模型的性能。我们在NHANES和KNHANES数据集上比较了DL模型与临床骨质疏松评估工具的性能。在对骨质疏松症进行分类时，OST用于男性和女性，而ORAI和OSIRIS仅用于女性数据集。gydF4y2Ba

来自NHANES和KNHANES数据集的连续变量的比较使用Student进行gydF4y2Ba tgydF4y2Ba-test和表示为平均值(SD值)。分类变量比较使用gydF4y2Ba χgydF4y2Ba^2gydF4y2Ba测试和表示为计数和百分比。一个gydF4y2Ba PgydF4y2Ba小于或等于0.001的值被认为具有统计学意义。ci是用Student计算的gydF4y2Ba tgydF4y2Ba分布。gydF4y2Ba

来自预处理数据集的受访者的基线特征显示在gydF4y2Ba 表1gydF4y2Ba．在NHANES的8274名受访者中，平均年龄约为65岁，52%为男性。KNHANES的受访者表现出类似的分布，男性比例为45%，平均年龄约为64岁。无论是NHANES还是KNHANES，当使用股骨颈骨密度而不是股骨总骨密度时，更多的受访者被分为骨质疏松症组或骨质减少组。gydF4y2Ba

优化后的DL和ML模型的接收机工作特性曲线和相应的AUC值分别为gydF4y2Ba 图2gydF4y2Ba而且gydF4y2Ba 图3gydF4y2Ba,分别。结果在五次交叉验证中平均。使用NHANES的DL模型显示，股骨颈骨密度数据集的微平均AUC低于股骨总骨密度数据集(gydF4y2Ba 表2gydF4y2Ba)。在NHANES数据集中，与骨质减少和正常分类相比，骨质疏松症的分类表现出更高的AUC (gydF4y2Ba 表2gydF4y2Ba)。同样，对于KNHANES，我们获得了股骨总数据集的AUC高于股骨颈BMD数据集(gydF4y2Ba 表2gydF4y2Ba)。此外，在KNHANES数据集中，骨质疏松症分类的AUC最高。部分ML模型表现出略低于DL模型的性能(gydF4y2Ba 图3gydF4y2Ba)。逻辑回归显示了所有四个数据集的最高AUC值。LGBM分类器和MLP显示NHANES股骨颈骨密度的AUC值第二高(gydF4y2Ba 图3gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 表2gydF4y2Ba)。然而，两个ML模型，即决策树和KNN，表现出明显低于其他ML或DL模型的性能。并与OST、ORAI和OSIRIS等常规临床风险评估工具进行了比较(gydF4y2Ba 图4gydF4y2Ba)。三种临床工具中，OSIRIS的AUC最高(0.771)。NHANES的OST AUC为0.759,ORAI AUC为0.704，表明所开发的DL模型优于传统的骨质疏松评估工具。gydF4y2Ba

用LIME对NHANES和KNHANES数据计算的贡献排名列于gydF4y2Ba 表3gydF4y2Ba而且gydF4y2Ba 表4gydF4y2Ba,分别。文中给出了采用Boruta和LASSO方法计算的结果gydF4y2Ba 多媒体附件1gydF4y2Ba-gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba．基于NHANES和KNHANES的特征贡献排名，DL模型和ML模型的高排名特征相似。这些特征包括受访者的性别、年龄、BMI、臂围和肥胖患病率。其他特征也排名靠前，包括经济地位特征，如职业和家庭贫困收入比(PIR)、碱性磷酸酶、尿酸、抑郁症、关节炎和几种营养素(维生素A、胡萝卜素、维生素C和维生素D)。gydF4y2Ba

图5gydF4y2Ba根据股骨颈和股骨总骨密度的综合贡献排名，展示了前10个特征的影响的可视化。每个点代表一个单独的回答。每个特征的值或类别都被规范化，并使用不同的颜色表示。例如，BMI值越小，越有助于诊断骨质疏松症。文中还介绍了非归一化值骨质疏松症的个体特征及其与诊断的关系gydF4y2Ba 图5gydF4y2Ba．例如，BMI、臂围、维生素D和家族PIR的曲线图表明，这些特征的小值有助于骨质疏松症的诊断。相反，碱性磷酸酶和甲状旁腺激素的大值增加了骨质疏松症组的诊断概率。gydF4y2Ba

图6gydF4y2Ba提出特征贡献的个别样本的受访者诊断为骨质疏松症。每个特征值对将这些受访者分类为骨质疏松症组的影响在图中表示。当比较这三位受访者时，女性增加了被归类为骨质疏松症组的可能性。此外，BMI越低，一个人越有可能被诊断为骨质疏松症。这些个体的可解释DL模型表明，患有骨质疏松症的受访者往往BMI较低，体型较小。在危险因素的预防使用方面，年轻受访者的分析结果最合适。因此，我们提出了50-60岁年龄组的分析结果gydF4y2Ba 多媒体附件5gydF4y2Ba-gydF4y2Ba 8gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

在这项研究中，使用NHANES和KNHANES数据集中具有全国代表性的样本，将XAI技术应用于骨质疏松风险筛查的DL模型。我们的DL模型优于现有的ML模型、回归分析和临床工具。随后，我们将LIME应用于DL模型进行特征分析。LIME的特征分析结果再次证实了先前已知的与骨质疏松风险相关的特征，如性别、年龄和与体重相关的因素(如BMI、超重和肥胖诊断)。然而，在临床实践中容易被忽视的意想不到的特征也被发现。此外，我们的模型提供了个体化的骨质疏松症风险评估，并解释了特征贡献。gydF4y2Ba

据我们所知，这是第一个在医疗大数据上使用DL模型对骨质疏松症和LIME进行DL分类并选择影响最大的特征的研究。先前的研究已经提出了DL或ML模型的应用，以分类骨质疏松症，估计BMD，并预测骨质疏松骨折。然而，以往利用深度学习的研究主要集中在分析图像数据，如计算机断层扫描[gydF4y2Ba 31gydF4y2Ba-gydF4y2Ba 34gydF4y2Ba]或x射线图像[gydF4y2Ba 35gydF4y2Ba-gydF4y2Ba 39gydF4y2Ba］．大多数研究人员在分析表格数据时尝试使用ML模型。此外，以往一些研究利用表格数据检验骨质疏松症相关的重要特征，试图基于统计学方法进行统计分析或ML，包括泊松回归模型[gydF4y2Ba 40gydF4y2Ba]及多元逻辑回归[gydF4y2Ba 41gydF4y2Ba]进行特征选择。相关的ML方法包括基于相关性的特征选择[gydF4y2Ba 42gydF4y2Ba]，逆向消元[gydF4y2Ba 43gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 44gydF4y2Ba]， LASSO应用于逻辑回归模型[gydF4y2Ba 45gydF4y2Ba]，在梯度增强ML模型上使用Gini杂质[gydF4y2Ba 46gydF4y2Ba]，以及可解释ML模型的输出[gydF4y2Ba 47gydF4y2Ba］．只有少数研究采用了XAI技术，如Shapley加性解释(SHAP)，它仅限于ML分类器。例如，Shim等人[gydF4y2Ba 44gydF4y2Ba]通过考虑特征对逻辑回归模型输出的贡献，使用逆向消去来过滤特征，Chen等人[gydF4y2Ba 47gydF4y2Ba]开发了一个混合模型，由极端梯度增强(XGBoost)和一个MLP组成，其中XGBoost的输出值用于特征选择。另一项应用SHAP选择与骨质疏松症相关的最重要特征的研究是基于XGBoost进行的，这是一个ML模型[gydF4y2Ba 48gydF4y2Ba］．同样，Tanphiriyakun等人[gydF4y2Ba 49gydF4y2Ba]训练7个ML模型来预测骨质疏松症治疗后的BMD反应，并使用SHAP分析变量贡献。另一项研究将少数类方法的特征选择应用于ML模型、KNN和随机森林，从平衡数据中选择有用的信息[gydF4y2Ba 50gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

除了这些先前的研究，我们开发了一个利用横断面数据筛选骨质疏松症的DL分类器，并使用XAI技术的表格LIME将特征按重要性排序，将受访者分为骨质疏松症组。我们的模型的强大性能，通过AUC值进行评估，表明DL分类器也适用于横断面数据分析和骨质疏松症诊断。此外，通过LIME选择的特征与现有临床危险因素之间的一致性表明，DL模型利用临床显著特征对骨质疏松患者进行分类。尽管人们普遍担心DL模型是黑盒模型，其复杂性使得解释决策过程具有挑战性，但我们的研究表明，如果采用适当的解释技术，即使是非图像数据也可以实现可解释性。gydF4y2Ba

现有研究支持LIME确定的主要贡献特征及其与骨质疏松症的关系。性别和年龄是众所周知的骨质疏松症的危险因素，这与一些研究表明女性性别和低体重是骨质疏松症的主要危险因素相吻合[gydF4y2Ba 51gydF4y2Ba］．关于NHANES性别差异的报告也可以找到。例如，在NHANES 2005-2006数据集中，男性股骨颈骨密度在骨质减少组患病率为30%，骨质疏松组患病率为2%，而女性在骨质减少组患病率为49%，骨质疏松组患病率为10% [gydF4y2Ba 52gydF4y2Ba］．NHANES和KNHANES数据集的其他值得注意的特征是经济地位特征，包括职业、家庭PIR和房屋所有权。一些研究发现，贫困的绝经后妇女或社会经济地位较低的非西班牙裔白人、黑人和亚裔成年人骨密度较低，骨质疏松症的风险较高[gydF4y2Ba 53gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 54gydF4y2Ba］．碱性磷酸酶和尿酸的测量也包括在高级别的特征。骨质疏松症患者的碱性磷酸酶水平较高[gydF4y2Ba 55gydF4y2Ba]而尿酸水平高的患者骨密度往往较低[gydF4y2Ba 56gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

一般来说，肥胖被认为是预防骨质疏松症的一个保护性特征，因为它能给骨骼提供机械刺激[gydF4y2Ba 57gydF4y2Ba］．我们的模型表明，几个肥胖相关的变量，包括BMI、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、臂围、肥胖患病率和血脂异常诊断，是骨质疏松症的重要特征，并表现出统一的趋势。特别是，对于NHANES，臂围成为一个高级别的贡献特征。对生活在斯德哥尔摩南部地区的人口的研究表明，在几种人体测量中，小臂围比低体重是患骨质疏松症的更大风险因素[gydF4y2Ba 58gydF4y2Ba］．尽管最近的机械、生物化学和激素证据表明脂肪组织与骨骼微结构恶化影响之间存在关联[gydF4y2Ba 59gydF4y2Ba]，我们的模型确定了肥胖和骨密度的线性趋势。gydF4y2Ba

社会心理行为往往被忽视为骨质疏松症的危险因素。然而，我们的DL模型表明抑郁相关变量是显著的危险因素。这可能与身体活动减少有关，而身体活动对保持骨骼强度至关重要，以及抗抑郁药物对骨代谢的负面影响，包括选择性血清素再摄取抑制剂[gydF4y2Ba 60gydF4y2Ba］．关节炎和骨质疏松症在症状、治疗和预后方面表现出相似的临床特征。然而，它们是不同病因的不同疾病。全身性炎症疾病如类风湿关节炎和强直性脊柱炎在骨质疏松症发展中的潜在作用已被提出[gydF4y2Ba 61gydF4y2Ba］．此外，包括胡萝卜素和维生素A、C和D在内的几种营养素被列为重要特征。除维生素D外，其他营养素主要被认为与缺乏状态有关。然而，我们的模型表明维生素d的临床意义不容忽视，这些疾病和营养素还需要在临床实践中进一步研究和考虑。gydF4y2Ba

这项研究有几个局限性需要解决。首先，本研究中使用的NHANES和KNHANES数据集来自横断面调查，这些调查收集了某一特定时间点的人口数据。因此，本研究仅限于在特定时间点预测骨质疏松症的风险，我们无法预测未来的发生。在横断面数据集上训练的DL模型仅限于估计当前的骨质疏松状况，除非使用带有未来骨质疏松状况标签的数据集，如纵向队列数据。因此，我们计划在后续工作中研究使用纵向队列数据训练DL模型来预测未来骨质疏松症的风险。其次，由于计算NHANES III t评分的参考骨密度不包含腰椎骨密度数据，因此没有对腰椎骨密度进行分析。此外，这两个数据集都缺乏关于骨骼本身的信息，例如骨转换标记物，仅提供了与bmd相关的信息。考虑到骨质疏松症的临床意义，进一步使用骨骼本身的数据，包括骨转换标记物，有望有助于提高模型性能和可靠性。第三，在NHANES和KNHANES数据集中都存在高度的阶级不平衡，这是因为少数受访者被诊断患有骨质疏松症。这种不平衡可能导致DL模型偏向于拥有最多受访者的正常组。 We attempted applying techniques such as class weighting and the synthetic minority oversampling technique [ 62gydF4y2Ba]以缓解类不平衡问题，但由于它们对模型性能有负面影响而停止使用。此外，由于美国和韩国FRAX所使用的公式存在显著差异，且没有确切的公式，因此本研究没有使用FRAX进行评估，FRAX是应用最广泛的骨质疏松临床评估工具之一。此外，多范畴特征的统计分析也存在一定的局限性。我们的DL模型使用原始数据格式对大多数多类别特征进行训练，以最大限度地减少人为因素，除非不可避免。然而，由于DL和LIME的性质以及特征的冗余性，一些多类别特征在亚组分析时表现出不同的结果[gydF4y2Ba 63gydF4y2Ba-gydF4y2Ba 65gydF4y2Ba］．最后，LIME由于其过程中采样步骤的随机性，容易产生不稳定性[gydF4y2Ba 66gydF4y2Ba］．虽然我们将LIME中所选择的特征与骨质疏松症的常见临床危险因素进行了比较，并提供了前人研究的支持文献，但仍有必要验证这一过程。因此，对从LIME中选择的特征进行分析应谨慎。gydF4y2Ba

总之，我们利用NHANES和KNHANES数据开发了一个DL模型来分类骨质疏松症，该模型优于传统的临床评估工具和ML模型。此外，我们还讨论了基于XAI技术选择的重要特性。这意味着DL可以完全应用于医疗大数据，用于某些疾病的风险分析。此外，我们的模型能够进行个体化的骨质疏松风险评估，并解释每个特征对模型结果的贡献。尽管存在上述局限性，但深度学习分类器的性能和特征分析结果值得注意，并证明了将深度学习和XAI技术应用于医学研究(包括横断面研究)的潜力。利用队列数据对我们的DL模型进行外部验证，并使用队列数据进行训练，以预测未来骨质疏松症的风险被认为是未来的工作。gydF4y2Ba