COVID长症状的流行病学、症状学和危险因素:基于人群的多中心研究

简介

新冠肺炎疫情对全球公共卫生构成前所未有的挑战。截至2022年7月9日，已报告超过5.51亿例病例和630万例死亡[1］．除了感染的急性期外，该病还可能表现为持续、持续的症状，称为长COVID [2-5］．世界卫生组织(世卫组织)将长冠状病毒定义为COVID-19患者通常在发病3个月后出现的症状，症状持续至少2个月，并且不能归结为其他诊断[6］．这些长期症状可能会产生毁灭性的影响7]，因为它们可能涉及多个器官系统，并与心理社会后果有关[8］．一项研究发现，近10%的COVID-19患者在感染4-12周后报告了较长的COVID印记[9，10］．

即使在COVID-19轻症患者、不需要呼吸支持或重症监护的患者、已清除SARS-CoV-2并出院的住院患者中的中重度病例、门诊的轻中度病例，甚至儿童中，也观察到COVID-19长症状的影响[11］．据报道，相当一部分COVID-19患者继续遭受涉及几乎所有身体系统的长期不良反应，包括呼吸、胃肠、神经精神、心血管和皮肤系统[12］．我们团队最近进行的一项研究表明，大约76%的COVID-19患者在入院后6个月内出现了长期的COVID症状，包括疲劳、记忆力差和脱发[13］．

长冠症状不仅出现在香港和中国其他城市，而且出现在不同的国家[14］．例如，德国的一项研究描述了长冠状病毒的不同症状，包括头痛、咳嗽、呼吸短促、疲劳、嗅觉障碍或嗅觉丧失、脑雾或认知障碍[15］．与这些研究类似，研究人员还调查了长COVID症状的模式及其影响。例如，无论最初感染的严重程度如何，疲劳是长时间感染COVID的患者最常见的症状。在3至6个月间出现严重疲劳的患者可能不会出现症状改善或长期缓解。即使是症状较轻的COVID-19患者也可能出现长期症状，包括咳嗽、疲劳、低烧、气短、头痛、胸痛、肌肉疼痛和无力、代谢紊乱、神经认知困难和胃肠不适[3.］．长时间的COVID症状可能在很大程度上影响与健康相关的生活质量和日常生活活动[16，17］．

可能有许多因素导致患者康复时间延长，如去条件化、复发或再感染、抗体反应弱或无反应、炎症和其他免疫反应，以及创伤后应激[3.］．与社会人口学特征相关的危险因素很重要。这些因素包括性别、就业状况、婚姻状况、宗教信仰、多重疾病和生活状况[18-21］．

虽然已经对COVID-19急性期患者的发病机制、并发症、流行病学和临床特征进行了评估[22，23，很少有研究对长冠肺炎的流行病学、症状学和危险因素进行了描述。以往对这些属性的研究相对较少，主要集中在住院患者，或采用方便抽样策略[8］．此外，评估时间从14天到6个月不等，甚至没有报告，这与世卫组织提出的长COVID的时间框架不一致，即COVID-19感染后3个月[6］．在Crook等人最近的一篇综述中[8]，其中最重要的研究重点之一包括长冠病毒的精确流行病学和危险因素。

因此，我们的目标是通过使用具有代表性的抽样方法评估中国4个主要城市长冠状病毒症状的患病率来填补这些知识空白。我们还研究了COVID-19症状的分布，并探讨了长COVID症状的危险因素。根据最近的研究结果，我们假设年龄、性别、慢性疾病的存在、慢性药物的使用、COVID-19的严重程度以及没有接种COVID-19疫苗与长COVID症状的发生有关[18，24，25］．

方法

研究设计

这是一项横断面调查，对居住在中国4个城市(北京、上海、广州和香港)、年龄≥18岁的COVID-19患者进行调查。该研究于2022年6月2日启动，并于2022年6月28日结束。我们使用Qualtrics [26，一个在线调查平台。纳入标准包括年龄≥18岁，于2020年1月至2022年6月在北京、上海、广州或香港诊断为COVID-19。我们排除了没有COVID-19感染史的受试者。该调查收集了COVID-19疫苗接种、COVID-19诊断和康复的日期。

道德的考虑

香港中文大学调查及行为研究伦理委员会批准是项研究(批准编号:sbre - 21 - 0730)。所有符合条件的参与者在调查开始时通过电子方式提供了数字知情同意书。调查不收集个人身份信息，我们将调查分发时收集的电子邮件地址加密为匿名受访者身份。所有受访者的数据都以匿名方式记录，并使用唯一的内部生成的参考密钥。我们向受访者保证了研究的匿名性和机密性，只报告汇总数据。我们严格遵守批准的研究方案中的数据隐私政策。

调查工具

由流行病学家、医生、公共卫生专业人员、教授和生物统计学家组成的专家小组组成并验证了调查结果。该调查进行了试点测试，以优化连贯性和清晰度，随后根据试点结果进行了修订。在调查项目的策划过程中，我们参考了已发表的研究，这些研究使用了经过验证的调查仪器来检测长COVID症状[13，27］．该调查包括31个问题，平均需要13分钟才能完成。调查信息表提供了COVID-19的背景信息。香港的受访者以繁体中文进行调查，中国内地其他三个城市的受访者则以简体中文进行调查。在调查开始前，潜在参与者确认他们的年龄为18岁或以上，之前曾被诊断患有COVID-19。

该调查收集了受访者的社会人口统计信息、既往病史、慢性药物使用情况、接受COVID-19疫苗的历史以及COVID-19的严重程度。调查包括几个部分:首先，我们收集了受访者的社会人口学信息，包括性别、婚姻状况、就业状况、工作类型、教育程度、生活状况、吸烟习惯、收入水平、自我报告的健康状况和长期用药情况。此外，我们还询问了COVID-19检测阳性和阴性的日期、COVID-19的严重程度、接种COVID-19疫苗的数量以及接种疫苗的日期。为了确定COVID-19的严重程度，我们使用了COVID-19世卫组织严重分类[28]根据是否存在肺炎(例如，有肺炎临床症状的成年人、呼吸频率>30次/分钟、严重呼吸窘迫或SpO)，将受访者分为4类(轻度、中度、重度和危重)₂室内空气<90%;世卫组织提到，可以在临床基础上，通过x线片、计算机断层扫描(CT)或超声等胸部影像学检查，需要氧气的缺氧，需要机械通气，以及因COVID-19而住进重症监护病房(ICU)的病史，进行诊断。

还收集了受访者在诊断COVID-19之前和之后的病史。受访者被问及他们在诊断前是否患有某些类型的疾病(是或否)，疾病诊断的年份，是否为这些疾病服用药物(是或否)，以及一个开放式的字段，允许他们记录他们的药物。调查的医疗条件包括感染、肿瘤、代谢性疾病、血液病、精神疾病、神经系统疾病、循环系统疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病、生殖和泌尿系统疾病、妊娠并发症、免疫系统疾病、皮肤和皮下组织疾病、肌肉骨骼和结缔组织疾病，这些条件已用于先前关于合并症与COVID-19感染之间关系的研究[29］．

我们还询问了受访者在感染COVID-19后持续至少3个月的COVID-19症状是否存在。参考以往的调查[13，27，我们列出了30种常见的症状:疲劳、发烧、发冷、无法进行运动、盗汗、脱发、头痛、头晕、胸痛、心跳加快、咳嗽、咳痰、喉咙痛、流鼻涕、呼吸困难、关节痛、肌肉痛、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、胃痛、嗅觉丧失、视力模糊、注意力难以集中、入睡困难、感到焦虑、感觉悲伤和记忆问题。开放式字段允许受访者记录其他症状。这些症状也出现在“COVID-19冠状病毒感染症状(SIC)”中，这是一种综合的患者报告结果测量方法，用于评估COVID-19疫苗和治疗[30.］．为了捕捉有临床意义的症状，我们分配了一个4点李克特量表来评估症状对受访者日常生活活动的影响:1(无影响)，2(影响小)，3(影响中等)和4(影响大)。此外，我们还根据所涉及的身体系统对症状进行了分类。

采样策略

Qualtrics的样本合作伙伴随机选择符合条件的受访者进行研究，旨在通过路由器和复杂的应用程序编程接口(API)获得全国代表性。为了增强调查的代表性，我们采用了简单的随机抽样策略，通过尝试将人口统计数据与我们的调查相匹配来招募潜在参与者。该研究收集了每个城市的人口数据，并随机选择符合条件的参与者并邀请他们完成调查。调查通过网站、智能手机或其他电子设备进行。在收到所有调查回复后进行数据擦洗，去除不利数据，优化数据的准确性和可靠性。更详细的调查方法已在其他地方描述[26］．

结果变量和样本量

主要结局变量是长冠症状、中度或重度长冠症状和重度长冠症状的患病率。我们将这3个结果变量分别定义为至少有1个症状具有任何程度的影响，至少有1个症状具有中度或重度影响，至少有1个症状具有严重影响。次要结果包括长COVID症状的分布及其模式。我们假设主要结果的比例为50%，这为每组提供了最大样本量。由公式精度=1.96 ×√[(p) × (1 - p)/N]，其中“p”为主要结果的占比，每个城市的样本量约为550人，可达到0.04的精度水平，因此总共需要2200人。

统计分析

我们根据长冠症状的严重程度对其患病率和分布进行了描述性分析。由于自我报告的长COVID症状的患病率很高，我们还对增加长COVID症状的数量进行了敏感性分析。计算每个城市长冠症状、中重度长冠症状和重度长冠症状的比例。为了研究严重长冠状病毒症状的危险因素，我们以主要结果为二元变量进行了单变量和多变量回归分析。协变量包括年龄、性别、婚姻状况、当前职业、教育程度、生活状况、吸烟习惯、家庭月收入、自我感知的健康状况、有无慢性疾病、慢性药物使用情况、COVID-19疫苗接种状况和COVID-19的严重程度。我们根据环境模拟小组(EMG)的建议，对受访者的职业进行分类[31］．我们输入了所有的协变量P<。25在univariate analysis into the regression model and evaluated their statistical significance defined asP< . 05。我们在回归分析中检验了变量相互作用和多重共线性。

结果

参与者的特征

我们共收到7161份问卷，因不符合资格而筛选出3862份(53.9%)问卷。共有830次(11.6%)调查超额，248次(3.5%)调查进行了质量控制。完整调查4024份(56.2%)，数据擦除1312份(32.6%)。总样本量为2712例(37.9%)，响应率为63.6%。北京、上海、广州、香港受访者分别为725人(26.7%)、718人(26.5%)、715人(26.4%)、554人(20.4%)。其中以25-44岁(2182,80.5%)为主，女性(1626,60.0%)，已婚(2422,89.3%)，有全职工作(2612,96.3%)，大专及以上学历(2547,93.9%)。大多数受访者从事COVID-19高危职业，包括餐饮行业(n=533, 19.7%)，其次是交通运输、物流和学科劳动力(n=344, 12.7%)和医疗保健行业(n=201, 7.4%) [18］．大多数与配偶(n=2400, 88.5%)或子女(n=2230, 82.2%)生活在一起，不吸烟(n=1817, 67.0%)，并根据家庭月收入大致平均分布在10,000港元至60,000港元以上(1275.04美元至7650.22美元)的阶层。大多数人认为自己的健康状况良好(n=994, 36.7%)或一般(n=952, 35.1%)，其次是很好(n=466, 17.2%)、很差(n=256, 9.4%)和很差(n= 444, 1.6%)。约2515名(92.7%)受访者没有使用慢性药物，335名(12.3%)在确诊COVID-19之前报告至少有两种慢性疾病(表1)．

COVID-19的严重程度

大多数受访者在确诊COVID-19时患有肺炎(n=2141, 78.9%)，因COVID-19治疗需要住院(n=1944, 71.7%)，因COVID-19需要吸氧(n=1427, 52.6%)，并接受抗病毒药物治疗(n=1747, 64.4%);看到多媒体附件1，表S1。需要人工通气(n=986, 36.4%)和进入ICU (n=940, 34.7%)的比例显著。其中重症、危重型1552例(57.2%)，轻中度1160例(42.8%)。绝大多数受访者在确诊前接种过疫苗，其中接种过3剂及以上科兴疫苗者居多(n= 1525,56.2%)，其次为2剂科兴疫苗者(n= 786,29.0%)。约有169名(6.2%)受访者服用了两剂或两剂以上的辉瑞生物科技。

长冠症状

多媒体附件1表S2显示了长冠状病毒症状的分布。疲劳(n=914, 33.7%)、咳嗽(n=865, 31.9%)、咽喉痛(n=841, 31.0%)、注意力难以集中(n=828, 30.5%)、焦虑(n=817, 30.2%)、肌痛(n=811, 29.9%)、关节痛(n=811, 29.9%)、出痰(n=789, 29.4%)、入睡困难(n=792, 29.2%)的受访者比例最高;看到图1．出现任何严重程度、中、重度和重度长症状的发生率分别为90.4%(2452例)、62.4%(1692例)和31.0%(841例)。就自我感知的严重程度而言，症状是合格的，使用2个或2个以上症状的敏感性分析显示，对长冠综合征/障碍的估计更好(图2)．其中，香港(n=541, 97.7%， n=385, 69.5%， n=194, 35.0%)和上海(n=662, 92.2%， n=461, 64.2%， n=287, 40.0%)患病率最高，其次是广州(n=630, 88.1%， n=451, 63.1%， 212,29.7%)和北京(n=619, 85.4%， n=395, 54.5%， n=148, 20.4%);看到图3．第二波流行率最高(2020年7月至12月;n=67, 91.8%， n=48, 65.8%， n=16, 21.9%)和第三波(2021年1 - 6月;n=453 (91.7%)， n=329 (66.6%)， n=175(35.4%)，其次是第一波(2020年1 - 6月;n=122, 90.4%， n=64, 47.4%， n=36, 26.7%)，第五波(2022年1 - 6月;n=1446, 90.1%， n=998, 62.2%， n=503, 31.3%)，第四波(2021年7 - 12月;N =364 (89.9%)， N =253 (62.5%)， N =111 (27.4%);看到多媒体附件1，图S1。在COVID-19的发病时间和长症状数量之间发现了轻微的负相关(β= -.046,P=.016)，支持长时间的COVID症状数量随着随访时间的延长而下降。

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与中等至高度严重的长COVID症状相关的因素

由多元回归分析(表2)，女性受试者(调整后优势比[aOR]=1.49, 95% CI 1.13-1.95);从事交通、物流或学科工作的患者(aOR=2.52, 95% CI 1.58-4.03);与家庭佣工同住的患者(aOR=2.37, 95% CI 1.39-4.03);吸烟者/戒烟者(aOR=1.55, 95% CI 1.17-2.05);自我感觉健康状况较差或极差的受访者(aOR=15.4, 95% CI 7.88-30.00);(1种慢性疾病:aOR=1.92, 95% CI 1.24-2.97;2.慢性疾病:aOR=2.71, 95% CI 1.21 ~ 6.05;≥3种慢性疾病:aOR=2.71, 95% CI 1.54-4.79);慢性用药(aOR=4.38, 95% CI 1.66-11.53);COVID-19的严重程度(aOR=1.52, 95% CI为1.07 ~ 2.15)与重症长冠的发生有关。 Prior COVID-19 vaccination with Coronavac-Sinovac (aOR=0.35, 95% CI 0.14-0.90,P=.03)或Pfizer-BioNTech (aOR=0.22, 95% CI 0.08-0.63，P=.005)为至少2剂的保护因素。

讨论

主要研究结果

这项涉及中国4个城市的多中心调查显示，长冠症状的患病率在任何严重程度、中等或高度严重程度和高度严重程度中都很高。我们报告了最常见的长冠肺炎症状及其分布，以及长冠肺炎症状的危险因素。值得注意的是，COVID-19疫苗接种与对长COVID症状发展的保护作用有关。

长冠症状在不同城市的患病率都很高。多项研究报告了不同观察期长冠状病毒症状的不同发病率，包括6个月时76%的患者[5， 60天32.6%-87.0%的患者[32，33]， 96%的患者在90天内[34］．在中国武汉市进行的一项研究包括2469名确诊为COVID-19的患者，他们在2020年1月至5月期间出院。需要高流量鼻插管(HFNC)、无创机械通气(NIV)或有创机械通气(IMV)的患者更有可能出现影响其生活质量的长时间COVID症状和并发症，包括行动能力、日常活动和心理健康方面的限制[14］．这些发现与我们的研究结果一致，即COVID-19重症患者更有可能出现严重的长时间COVID症状。长冠症状在其他国家也很普遍。例如，一项研究发现，在英国接受采访的89名患者中，62%的患者在入院后出现了超过3个月的长时间COVID症状，52%的患者出现了6个月的长时间症状，49%的患者出现了9个月的长时间症状[35］．在法国，51%的患者在确诊COVID-19后至少出现一种症状。就严重程度而言，20%的患者在COVID-19期间需要ICU护理，包括IMV、血管升压药物和体外膜氧合[31］．通过使用与世卫组织相同的COVID-19严重程度定义，土耳其的一项研究报告称，47.5%的参与者患有一种或多种持续症状，包括门诊和住院诊所，无论疾病严重程度如何。大多数研究报告了长COVID症状的高患病率，包括西班牙、孟加拉国、英国、美国、尼日利亚和丹麦[5］．

此外，关于长COVID症状流行率的研究已经开始。除呼吸道症状外，疲劳和神经精神症状是长冠最常见的症状。据英国国家统计局(ONS)估计，在COVID-19患者中，5周疲劳患病率为11.9% [36］．一项横断面研究得出结论，92.9%和93.5%的COVID-19住院和非住院患者在发病后79天内持续疲劳[17］．COVID-19后其出现的确切机制目前尚不清楚。这归因于功能失调的炎症反应途径[37］．此外，一系列中枢、外围和心理因素也可能起作用。8]，包括类淋巴系统充血、额叶和小脑代谢低下，以及骨骼肌纤维和神经肌肉连接处的SARS-CoV-2直接感染[8］．关于神经精神症状，潜在的机制可能与神经胶质细胞激活有关，除了导致血栓事件风险增加的高炎症和高凝状态外，胶质细胞激活会损害神经元。这可能导致血源性物质和白细胞浸润到脑实质[8］．

COVID长症状的危险因素尚未得到广泛研究。在一些研究中，某些增加COVID-19风险的因素似乎不会增加长COVID的风险[8］．例如，尽管男性已被发现是感染COVID-19的一个风险因素，但国家统计局报告称，任何长时间的COVID症状在女性中的患病率都高于男性(23.6%比20.7%)[36］．这一观察结果与我们的研究结果一致，即女性出现严重长冠状病毒症状的风险明显更高。

在不同地区，研究表明，特定的职业群体感染COVID-19的风险可能更高，这反过来可能会影响COVID-19长期症状的风险。高风险职业包括从事卫生保健、公共服务、公共交通、物资运输、基本服务和其他重要部门的工人，这些工人报告的死亡率较高。在美国46个州进行的一项研究发现，基本工人的人均年龄标准化死亡率为每10万人30.4人，而非基本行业的工人的人均年龄标准化死亡率为每10万人15.5人[38］．在本研究中，由于长COVID症状的风险与运输、物流和学科劳动力的就业有关，这可能是由于接触SARS-CoV-2的增加，导致出现持续症状的可能性更高。

生活状况也被视为一个环境风险因素，其他关于COVID-19感染和长时间COVID-19症状的研究也对其进行了检查。尽管生活环境恶劣，如空气质量低和交通不安全，但受社会人口特征影响的社会接触环境暴露也与COVID-19感染风险有关。这可能会增加出现长时间COVID症状的风险。这些风险包括同居和居住在过度拥挤的房屋中[18］．目前还缺乏调查COVID-19感染或长症状与家佣生活状况之间关系的研究，而我们的研究表明，这是一个重要的风险因素。这可能是由于社会接触的环境暴露。

先前的荟萃分析表明，与不吸烟者相比，当前和曾经吸烟的人患严重COVID-19和死亡的风险更高[39，40］．然而，吸烟并不是COVID长症状的确认风险因素，仅被证明是一个预测因素(P>.001)症状持续时间较长[41］．我们的研究结果还表明，吸烟流行与长COVID症状的风险较高有关。吸烟可能是一些长期COVID症状的危险因素，因为吸烟者的免疫系统和心血管系统往往大大减弱，从而增加了他们对各种健康并发症的易感。

多重疾病伴既往健康状况[42]，尤其是气喘[43]，出现持续症状的风险增加，COVID-19死亡风险增加[44］．多病与药物使用呈正相关，在高收入国家，50%的成年人服用多达5种或更多药物[45，46］．在一项研究中观察到，较差的感知健康状况可被视为COVID长症状的一个风险因素，其中87%的参与者在大流行前自我报告健康状况良好，但83.3%的参与者在初次发病6个月后自我报告健康状况中等至较差[24］．荷兰在康复3个月后进行的一项队列研究进一步支持了这一点，在该研究中，COVID-19患者的健康状况普遍较差，在功能障碍(64%)、疲劳(69%)和生活质量(72%)方面存在显著损害[47］．

COVID-19疫苗接种，包括冠状病毒-科兴和辉瑞-生物科技，对COVID-19长期症状的发展具有保护作用。英国一项基于社区的研究，包括6729名具有任何严重程度的长COVID症状的患者，发现疫苗剂量与出现长COVID症状的显著减少相关(首次疫苗剂量:减少12.8%，P<措施;第二剂疫苗:减少8.8%P= .003) (48］．接种疫苗能够预防COVID症状较长的患者的再感染，因为接种单一剂量疫苗的人与未接种任何疫苗的人具有相同或更高的抗体滴度，这与我们的研究结果一致[25］．接种疫苗对长冠症状的影响在受访者之间或不同疫苗类型之间可能有所不同;然而，与未接种疫苗的人群相比，接种疫苗的人群出现长时间COVID症状的几率确实较低[25，48，49］．

优势与局限

与其他调查相比，本研究规模较大，采用了具有代表性的抽样策略，涉及中国4个主要城市。相对于其他类似的研究，反应率较高，从而增强了其对其他环境的普遍性。尽管如此，仍应解决若干限制。首先，由于反向因果关系的可能性，其横断面性质不允许建立因果关系。然而，这项研究的目的是确定独立的危险因素，而不是长冠状病毒的原因。此外，由于一些研究参与者自我报告了长时间的COVID症状，特别是那些早期诊断为COVID-19的患者，因此存在潜在的回忆偏倚。还应注意的是，不同机构对长冠的定义不同，美国国家健康与护理卓越研究所(NICE)和美国疾病控制和预防中心(CDC)分别使用4-12周和4周作为其持续症状的时间框架。此外，在我们的多元回归分析中可能存在残留混杂因素，这些因素可能因不同城市的COVID-19管理策略不同而有所不同。特别是，尚不清楚研究参与者是否在发展的初始阶段接受了某些治疗来缓解长冠状病毒症状，从而降低了长冠状病毒症状的风险。最后，与大多数调查一样，并非所有样本框架中的潜在研究参与者在招募过程前都符合条件。 In addition, the older population who may have a substantially higher burden of both COVID-19 and long COVID symptoms were underrepresented in this study. As the survey had to be completed through e-devices, relatively fewer older people were included as a higher proportion of them did not know how to use e-devices. Future study on the prevalence of long COVID in the older population is warranted.

结论

我们调查了中国4个城市长COVID症状的患病率以及COVID-19严重程度的影响。我们还研究了长冠状病毒症状的模式，以及风险因素，包括性别、职业群体、生活状况、生活方式、多种疾病和疫苗接种状况。疲劳、咳嗽、喉咙痛、注意力不集中、焦虑、肌肉痛、关节痛是最常见的重症COVID症状。女性:女性;从事运输、物流或学科工作;与家庭佣工同住;吸烟;自我感觉健康状况差;慢性疾病;慢性用药; and critical severity of COVID-19 are associated with severe long COVID. Prior vaccination with ≥2 doses of COVID-19 vaccines is a protective factor. Our findings may inform early identification of patients with COVID-19 at risk of long COVID and planning of rehabilitative services.