流行病学、症状学和长期COVID症状的危险因素:基于人群的多中心研究

介绍

COVID-19给全球公共卫生带来了前所未有的挑战。截至2022年7月9日，报告的病例超过5.51亿例，死亡人数超过630万人[1]。除了感染的急性阶段外，这种疾病还可能表现为持续的、挥之不去的症状，称为长COVID [2-5]。世界卫生组织(世卫组织)将长期COVID定义为COVID-19患者通常在发病3个月后出现的病症，症状持续至少2个月，且症状无法归因于其他诊断[6]。这些长期的症状会产生毁灭性的影响[7]，因为它们可能涉及多个器官系统，并与心理社会后果有关[8]。一项研究发现，近10%的COVID-19患者在感染后4-12周内报告了长期的COVID-19症状[9，10]。

即使在COVID-19轻度患者、不需要呼吸支持或重症监护的患者、已清除SARS-CoV-2并已出院的住院患者中的中至重度病例、门诊诊所的轻至中度病例，甚至儿童中，也观察到了长时间COVID-19症状的影响[11]。据报道，相当大比例的COVID-19患者继续遭受涉及几乎所有身体系统的长期不良影响，包括呼吸系统、胃肠系统、神经精神系统、心血管系统和皮肤病系统[12]。我们的团队最近进行的一项研究表明，大约76%的COVID-19患者在入院后6个月内出现了长期的COVID症状，包括疲劳、记忆力差和脱发[13]。

不仅在香港和中国其他城市，而且在不同国家都出现了长时间的COVID - 19症状。14]。例如，德国的一项研究描述了长时间COVID的不同症状，包括头痛、咳嗽、呼吸短促、疲劳、嗅觉障碍或嗅觉障碍、脑雾或认知障碍[15]。与这些研究类似，对COVID - 19长时间症状的模式及其影响进行了调查。例如，无论最初感染的严重程度如何，疲劳是长期感染COVID的患者最常见的症状。在3 - 6个月间出现严重疲劳的患者可能在长期内不会出现症状改善或缓解。即使是那些患有轻度COVID-19的患者也可能出现长期症状，包括咳嗽、疲劳、低烧、呼吸短促、头痛、胸痛、肌肉疼痛和无力、代谢紊乱、神经认知困难和胃肠道不适[3.]。长时间的COVID症状可能在很大程度上影响与健康相关的生活质量和日常生活活动[16，17]。

导致患者恢复时间延长的因素可能有很多，如去适应、复发或再感染、抗体反应弱或缺失、炎症和其他免疫反应以及创伤后应激[3.]。与社会人口特征相关的风险因素很重要。这些因素包括性别、就业状况、婚姻状况、宗教信仰、多发病和生活状况[18-21]。

虽然已经对COVID-19急性期患者的发病机制、并发症、流行病学和临床特征进行了评估[22，23]，很少有研究描述了长冠状病毒的流行病学、症状学和危险因素。以往研究这些属性的研究相对较少，主要集中在住院患者身上，或者使用了方便的抽样策略[8]。此外，评估时间从14天到6个月不等，甚至没有报告，这与世卫组织提出的长冠状病毒时间框架(即COVID-19感染后3个月)不一致[6]。在Crook等人最近的一篇综述中[8]，研究的首要任务之一包括长冠肺炎的精确流行病学和危险因素。

因此，我们的目标是通过使用代表性抽样方法评估中国4个主要城市的长冠状病毒症状的患病率来填补这些知识空白。我们还检查了COVID-19症状的分布，并探讨了COVID-19长症状的危险因素。根据最近的研究结果，我们假设年龄、性别、慢性病的存在、慢性药物的使用、COVID-19的严重程度以及未接种COVID-19疫苗与长期COVID-19症状的发生有关[18，24，25]。

方法

研究设计

这是一项针对年龄≥18岁、居住在中国4个城市(北京、上海、广州和香港)的COVID-19患者的横断面调查。该研究于2022年6月2日启动，于2022年6月28日结束。我们使用Qualtrics [26]，一个在线调查平台。纳入标准为年龄≥18岁，2020年1月至2022年6月期间在北京、上海、广州或香港诊断为COVID-19。我们排除了没有COVID-19感染史的受试者。该调查收集了COVID-19疫苗接种、COVID-19诊断和康复的日期。

道德的考虑

香港中文大学调查及行为研究伦理委员会已批准该项研究(批准号:sbre - 21 - 0730)。所有符合条件的参与者在调查开始时都通过电子方式提供了数字知情同意书。该调查不收集个人身份信息，我们将收集的用于调查分发的电子邮件地址加密为匿名受访者身份。所有受访者的数据都以匿名方式记录，并使用内部生成的唯一参考键。我们向受访者保证，本研究是匿名、保密的，只会报告汇总数据。我们严格遵守已批准的研究方案中的数据隐私政策。

调查工具

由流行病学家、医生、公共卫生专业人员、教授和生物统计学家组成的专家小组组成并验证了这项调查。调查进行了试点测试，以优化一致性和清晰度，随后根据试点结果进行了修订。在整理调查项目时，我们参考了已发表的研究，这些研究使用了经过验证的长时间COVID症状调查工具[13，27]。该调查包括31个问题，完成的平均时间为13分钟。调查信息表提供了COVID-19的背景信息。调查以繁体中文向香港受访者提供，以简体中文向中国内地其他三个城市的受访者提供。在调查开始之前，潜在参与者确认他们年龄在18岁或以上，并且以前被诊断患有COVID-19。

调查收集了受访者的社会人口统计信息、既往病史、慢性药物使用情况、接种COVID-19疫苗的历史以及COVID-19的严重程度。调查内容包括以下几个部分:首先，我们收集了受访者的社会人口统计信息，包括性别、婚姻状况、就业状况、工作类型、教育程度、生活状况、吸烟习惯、收入水平、自述健康状况、长期用药情况。此外，我们还询问了COVID-19阳性和阴性检测的日期、COVID-19的严重程度、接种COVID-19疫苗的数量和接种疫苗的日期。为了确定COVID-19的严重程度，我们使用了COVID-19 WHO严重程度分类[28根据是否存在肺炎(例如，有肺炎临床症状的成人、呼吸频率bb0 ~ 30次/分钟、严重呼吸窘迫或SpO)将受访者分为4类(轻度、中度、重度和危重)₂<90%的室内空气;世卫组织提到，可以在胸部成像(如x线摄影、计算机断层扫描或超声)、需要氧气的缺氧、需要机械通气以及因COVID-19而入住重症监护病房(ICU)的病史的帮助下，根据临床理由做出诊断。

同时收集调查对象在新冠肺炎确诊前后的病史。受访者被问及他们在诊断前是否患有某些类型的疾病(是或否)，疾病诊断的年份，他们是否服用了治疗这些疾病的药物(是或否)，以及一个开放式的领域，允许他们记录他们的药物。调查的医疗条件为感染、肿瘤、代谢性疾病、血液系统疾病、精神疾病、神经系统疾病、循环系统疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病、生殖和泌尿系统疾病、妊娠并发症、免疫系统疾病、皮肤和皮下组织疾病、肌肉骨骼和结缔组织疾病，这些疾病已被用于既往合并症与COVID-19感染的关联研究[29]。

我们还询问了受访者在COVID-19感染后持续至少3个月的COVID-19症状的存在情况。参考以往的调查[13，27]，我们列出了30种常见的症状:疲劳、发烧、发冷、无法进行运动、盗汗、脱发、头痛、头晕、胸痛、心跳加快、咳嗽、咳痰、喉咙痛、流鼻涕、呼吸困难、关节痛、肌痛、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、胃痛、嗅觉丧失、味觉丧失、视力模糊、注意力不集中、难以入睡、感到焦虑、感到悲伤和记忆问题。一个开放式的领域允许受访者记录其他症状。这些症状也出现在“COVID-19感染症状”(SIC)中，这是一项综合的患者报告结果指标，旨在评估COVID-19疫苗和治疗方法[30.]。为了捕捉有临床意义的症状，我们使用4点李克特量表来评估症状对受访者日常生活活动的影响:1(无影响)、2(影响小)、3(影响中等)和4(影响大)。此外，我们根据所涉及的身体系统对症状进行分类。

采样策略

Qualtrics的样本合作伙伴随机选择符合条件的受访者进行研究，旨在通过路由器和复杂的应用程序编程接口(API)在全国范围内代表。为了提高调查的代表性，我们使用了简单的随机抽样策略，通过尝试将人口统计数据与我们的调查相匹配来招募潜在的参与者。该研究收集了每个城市的人口数据，随机选择符合条件的参与者并邀请他们完成调查。该调查可以通过网站、智能手机或其他电子设备访问。随后，在收到所有调查回复后进行数据清理，以删除不利数据，优化数据的准确性和可靠性。更详细的调查方法已在其他地方介绍[26]。

结果变量和样本量

主要结局变量为长冠状病毒症状、中度或重度长冠状病毒症状和重度长冠状病毒症状的患病率。我们将这3个结果变量分别定义为至少有1种症状具有任何程度的影响，至少有1种症状具有中度或重度影响，以及至少有1种症状具有重度影响。次要结局包括长冠状病毒症状的分布及其模式。我们假设主要结局的比例为50%，这为每组提供了最大样本量。根据公式precision=1.96 ×√[(p) × (1 - p)/N]，其中“p”为主要结果的比例，大约550名受访者的样本量可以达到每个城市0.04的精度水平，因此总共需要2200名受访者。

统计分析

我们根据其严重程度对长冠状病毒症状的流行和分布进行了描述性分析。由于自述长冠状病毒症状的患病率很高，我们还进行了增加长冠状病毒症状数量的敏感性分析。计算各城市长时间症状、中重度长时间症状和重度长时间症状的比例。为了检查严重长时间COVID症状的危险因素，我们进行了单因素和多因素回归分析，主要结局为二元变量。协变量包括年龄、性别、婚姻状况、当前职业、教育程度、生活状况、吸烟习惯、家庭月收入、自我感知健康状况、慢性病存在、慢性药物使用情况、COVID-19疫苗接种情况和COVID-19严重程度。我们根据环境模拟小组的建议，将回应人的职业分类。[31]。我们输入所有的协变量P<。25在univariate analysis into the regression model and evaluated their statistical significance defined asP< . 05。我们在回归分析中检验了变量相互作用和多重共线性。

结果

参与者的特征

我们共收到7161份问卷，并筛选出3862份(53.9%)不合格的问卷。超额调查830份(11.6%)，质量控制248份(3.5%)。完成调查4024份(56.2%)，剔除1312份(32.6%)。总样本量为2712例(37.9%)，应答率为63.6%。来自北京、上海、广州和香港的受访者分别为725人(26.7%)、718人(26.5%)、715人(26.4%)和554人(20.4%)。其中年龄在25-44岁之间(n=2182, 80.5%)，女性(n=1626, 60.0%)，已婚(n=2422, 89.3%)，从事全职工作(n=2612, 96.3%)，大专及以上学历(n=2547, 93.9%)。大多数受访者从事2019冠状病毒病高风险职业，包括餐饮业(n=533, 19.7%)，其次是运输、物流和纪律劳动力(n=344, 12.7%)和医疗保健行业(n=201, 7.4%) [18]。大多数是与配偶(n=2400, 88.5%)或子女(n=2230, 82.2%)同住，不吸烟(n=1817, 67.0%)，按家庭月收入在10,000港元至≥60,000港元(1275.04- 7650.22美元)的阶层大致平均分布。大多数人认为自己的健康状况良好(n=994, 36.7%)或一般(n=952, 35.1%)，其次是非常好(n=466, 17.2%)、差(n=256, 9.4%)和非常差(n=44, 1.6%)。约2515名(92.7%)受访者未使用慢性药物，335名(12.3%)受访者在COVID-19诊断前报告至少有两种慢性疾病(表1）.

COVID-19的严重程度

大多数调查对象在诊断时患有肺炎(n=2141, 78.9%)，需要住院治疗COVID-19 (n=1944, 71.7%)，因COVID-19需要吸氧(n=1427, 52.6%)，接受抗病毒药物治疗(n=1747, 64.4%);看到多媒体附录1表1。有相当比例的患者需要人工通气(n=986, 36.4%)并入院(n=940, 34.7%)。重症、危重型1552人(57.2%)，轻、中度1160人(42.8%)。大多数应答者在确诊前接种过疫苗，其中服用过3剂及以上的应答者居多(n=1525, 56.2%)，服用过2剂的应答者次之(n=786, 29.0%)。约有169名(6.2%)受访者服用了2剂或更多剂量的辉瑞- biontech。

Long COVID症状

多媒体附录1表S2显示了长冠状病毒症状的分布。受访者中出现疲劳(n=914, 33.7%)、咳嗽(n=865, 31.9%)、喉咙痛(n=841, 31.0%)、注意力难以集中(n=828, 30.5%)、焦虑(n=817, 30.2%)、肌痛(n=811, 29.9%)、关节痛(n=811, 29.9%)、咳痰(n=789, 29.4%)、入睡困难(n=792, 29.2%)的比例最高;看到图1。具有任何严重程度、中度或重度和重度长期症状的患病率分别为90.4% (n=2452)、62.4% (n=1692)和31.0% (n=841)。就自我感知的严重程度而言，症状是合格的，使用2种或更多症状的敏感性分析显示，可以更好地估计长期COVID综合征/障碍(图2）.其中香港(n=541, 97.7%， n=385, 69.5%， n=194, 35.0%)和上海(n=662, 92.2%， n=461, 64.2%， n=287, 40.0%)患病率最高，其次是广州(n=630, 88.1%， n=451, 63.1%， n=212, 29.7%)和北京(n=619, 85.4%， n=395, 54.5%， n=148, 20.4%);看到图3。第二波流行率最高(2020年7月至12月;n=67、91.8%、n=48、65.8%和n=16、21.9%)和第三波(2021年1月至6月;n=453, 91.7%， n=329, 66.6%， n=175, 35.4%)，其次是第一波(2020年1 - 6月;n=122, 90.4%， n=64, 47.4%， n=36, 26.7%)，第五波(2022年1 - 6月;n=1446, 90.1%， n=998, 62.2%， n=503, 31.3%)，第四波(2021年7月至12月;N =364, 89.9%， N =253, 62.5%， N =111, 27.4%);看到多媒体附录1，图S1。发现COVID-19的时间与COVID-19长症状的数量之间存在轻微的负相关(β= -.046,P= 0.016)，支持长冠状病毒症状数量随着随访时间的延长而下降。

‎

‎

‎

与中高严重程度的长期COVID症状相关的因素

由多元回归分析(表2)，女性受试者(校正优势比[aOR]=1.49, 95% CI 1.13-1.95);从事运输、物流或学科工作的患者(aOR=2.52, 95% CI 1.58-4.03);与家庭佣工一起生活的患者(aOR=2.37, 95% CI 1.39-4.03);吸烟者/已戒烟者(aOR=1.55, 95% CI 1.17-2.05);自我感觉健康状况差或非常差的受访者(aOR=15.4, 95% CI 7.88-30.00);慢性疾病较多的患者(1种慢性疾病:aOR=1.92, 95% CI 1.24-2.97;2种慢性病:aOR=2.71, 95% CI 1.21 ~ 6.05;≥3种慢性病:aOR=2.71, 95% CI 1.54-4.79);慢性用药(aOR=4.38, 95% CI 1.66 ~ 11.53);COVID-19的临界严重程度(aOR=1.52, 95% CI 1.07-2.15)与重症长冠的发生相关。 Prior COVID-19 vaccination with Coronavac-Sinovac (aOR=0.35, 95% CI 0.14-0.90,P= 0.03)或辉瑞- biontech (aOR=0.22, 95% CI 0.08-0.63，P= 0.005)是一个保护因素。

讨论

主要研究结果

这项涉及中国4个城市的多中心调查显示，在任何严重症状、中度或重度症状和重度症状中，长症状的患病率都很高。我们报告了最常见的长冠状病毒症状及其分布，以及长冠状病毒症状的危险因素。值得注意的是，COVID-19疫苗接种对长期COVID-19症状的发展具有保护作用。

不同城市的长时间COVID - 19症状患病率都很高。有几项研究报告了不同观察期的COVID - 19长症状发生率不同，其中6个月时的发生率为76% [5]， 60天32.6% ~ 87.0%的患者[32，33]， 96%的患者在90天[34]。在中国武汉市进行的一项研究纳入了2020年1月至5月期间确诊COVID-19并出院的2469名患者。那些需要高流量鼻插管(HFNC)、无创机械通气(NIV)或有创机械通气(IMV)的患者更有可能出现长期的COVID症状和并发症，影响他们的生活质量，包括行动能力、日常活动和心理健康方面的限制。14]。这些发现与我们的结果一致，即COVID-19严重程度的患者更有可能出现严重的长期COVID症状。在其他国家，长时间出现新冠肺炎症状也很常见。例如，一项研究发现，在英国接受采访的89名患者中，62%的患者在入院后的3个月以上出现了长期的COVID症状，52%的患者出现了6个月，49%的患者出现了9个月[35]。在法国，51%的患者在确诊后至少出现一种症状。就严重程度而言，20%的患者在COVID-19期间需要ICU护理，包括IMV、血管加压药物和体外膜氧合[31]。通过使用世卫组织对COVID-19严重程度的相同定义，土耳其的一项研究报告称，47.5%的参与者患有一种或多种持续性症状，包括门诊和住院，无论疾病严重程度如何。大多数研究报告了COVID - 19长期症状的高患病率，包括西班牙、孟加拉国、英国、美国、尼日利亚和丹麦[5]。

此外，对新冠肺炎长时间症状流行率的研究已经开始。除了呼吸道症状外，疲劳和神经精神症状是长期COVID最常见的表现。英国国家统计局(ONS)估计，COVID-19患者5周内的疲劳患病率为11.9% [36]。一项横断面研究得出结论，住院和非住院的COVID-19患者中，分别有92.9%和93.5%在发病后79天内持续感到疲劳[17]。它在COVID-19之后出现的确切机制目前尚不清楚。这被归因于炎性反应通路功能失调[37]。此外，一系列中心、外围和心理因素也可能起作用[8]，包括淋巴系统充血、额叶和小脑代谢低下，以及骨骼肌纤维和神经肌肉连接处直接感染SARS-CoV-2 [8]。关于神经精神症状，潜在的机制可能与神经胶质细胞活化有关，神经胶质细胞活化会损害神经元，此外，高炎症和高凝状态会导致血栓事件的风险增加。这些可导致血源性物质和白细胞渗入脑实质[8]。

长期COVID症状的危险因素尚未得到广泛研究。在一些研究中，增加COVID-19风险的某些因素似乎不会增加长期COVID的风险[8]。例如，尽管男性被发现是感染COVID-19的一个风险因素，但英国国家统计局报告称，女性出现任何长期COVID-19症状的比例都高于男性(23.6%对20.7%)。[36]。这一观察结果与我们的研究结果一致，即女性与严重长期COVID症状的风险显着增加相关。

在不同地区，研究表明，特定职业群体感染COVID-19的风险可能更高，这反过来可能影响长期COVID-19症状的风险。高风险职业包括从事保健、公共服务、公共交通、物资运输、基本服务和其他重要部门的职业，工人报告的死亡率较高。在美国46个州进行的一项研究发现，必要行业工人的人均年龄标准化死亡率为每10万人30.4人，而非必要行业工人的人均年龄标准化死亡率为每10万人15.5人。[38]。由于在本研究中，长时间出现COVID症状的风险与运输、物流和纪律劳动力的就业有关，这可能是由于接触SARS-CoV-2的增加，导致出现持续症状的可能性更高。

生活状况也被视为环境风险因素，其他关于COVID-19感染和COVID-19长症状的研究也对其进行了检查。尽管生活环境恶劣，例如空气质量低和交通不安全，但受社会人口特征影响的社会接触环境暴露也与COVID-19感染风险相关。这可能会增加长时间出现COVID症状的风险。这些暴露包括同居和居住在过度拥挤的住房中[18]。目前尚缺乏关于家政工人感染COVID-19或长期COVID-19症状与生活状况之间关系的研究，而我们的研究表明这是一个重要的危险因素。这可能是由于环境暴露于社会接触。

先前的荟萃分析表明，与不吸烟者相比，现在和以前的吸烟者患严重COVID-19和死亡的风险更高[39，40]。然而，吸烟并不是长期出现COVID症状的一个确定的风险因素，只是被证明是一个预测因素(P>.001)症状持续时间较长[41]。我们的研究结果还表明，吸烟率与长时间出现COVID症状的风险较高有关。吸烟可能是一些长期COVID症状的潜在危险因素，因为吸烟者的免疫和心血管系统往往大大削弱，从而增加了对各种健康并发症的易感性。

既有健康状况的多重疾病[42]，尤其是哮喘[43出现持续症状的风险增加，COVID-19死亡风险增加[44]。多发病与药物使用呈正相关，高收入国家50%的成年人服用多达5种或更多药物[45，46]。正如一项研究所观察到的那样，较差的自我健康状况可能被视为长期COVID症状的一个风险因素，其中87%的参与者在大流行前自我报告健康状况良好，但83.3%的参与者在首次发病6个月后自我报告健康状况中等至较差[24]。在荷兰进行的一项康复后3个月的队列研究进一步支持了这一点，在该研究中，COVID-19患者的健康状况普遍较差，在功能障碍(64%)、疲劳(69%)和生活质量(72%)方面存在严重损害[47]。

新冠疫苗(包括冠华-科兴和辉瑞- biotech)对COVID-19长期症状的发展具有保护作用。在英国进行的一项基于社区的研究，包括6729名具有任何严重程度的长期COVID症状的患者，发现疫苗剂量与经历长期COVID症状的显着减少相关(首次疫苗剂量:减少12.8%;P<措施;第二剂疫苗:减少8.8%;P= .003) (48]。接种疫苗能够预防长期COVID症状患者的再感染，因为接种单剂疫苗的人的抗体滴度与未接种疫苗的人相同或更高，这与我们的研究结果一致[25]。疫苗接种对长期COVID症状的影响可能因应答者或不同疫苗类型而异;然而，与未接种疫苗的人群相比，接种疫苗的人群出现长期COVID症状的可能性较低[25，48，49]。

优势与局限

与其他调查相比，本研究的规模较大，采用了代表性抽样策略，涉及中国4个主要城市。与其他类似研究相比，该研究的回复率较高，从而增强了其在其他情况下的通用性。然而，应该解决几个限制。首先，由于反向因果关系的可能性，它的横断面性质不允许建立因果关系。然而，本研究的目的是确定独立的风险因素，而不是长期COVID的原因。此外，由于一些研究参与者自我报告存在较长的COVID-19症状，特别是那些早期诊断为COVID-19的参与者，因此存在潜在的回忆偏差。还应该指出的是，不同权威机构对长冠状病毒的定义不同，美国国家卫生与保健卓越研究所(NICE)和美国疾病控制与预防中心(CDC)分别使用4-12周和4周作为其持续症状的时间框架。此外，我们的多变量回归分析中可能存在残留混杂因素，这些混杂因素可能因不同城市的COVID-19管理策略不同而有所不同。特别是，尚不清楚研究参与者是否在发展初期接受了某些治疗来缓解他们的长期COVID症状，从而降低了他们的长期COVID症状的风险。最后，与大多数调查一样，在招募过程之前，并非抽样框架中的所有潜在研究参与者都有资格。 In addition, the older population who may have a substantially higher burden of both COVID-19 and long COVID symptoms were underrepresented in this study. As the survey had to be completed through e-devices, relatively fewer older people were included as a higher proportion of them did not know how to use e-devices. Future study on the prevalence of long COVID in the older population is warranted.

结论

我们研究了中国4个城市的COVID-19长症状患病率以及COVID-19严重程度的影响。我们还检查了长期COVID症状的模式，以及风险因素，包括性别、职业群体、生活状况、生活方式、多病性和疫苗接种状况。疲劳、咳嗽、喉咙痛、注意力不集中、焦虑感、肌痛和关节痛是最常见的严重新冠肺炎症状。女性;从事运输、物流或纪律工作;与家庭佣工同住;吸烟;自我健康状况不佳;慢性疾病;长期用药; and critical severity of COVID-19 are associated with severe long COVID. Prior vaccination with ≥2 doses of COVID-19 vaccines is a protective factor. Our findings may inform early identification of patients with COVID-19 at risk of long COVID and planning of rehabilitative services.