儿科COVID-19疫苗接种与社会经济地位之间的关系:来自儿科Veneto队列的嵌套病例-对照研究

简介

鉴于SARS-CoV-2的高传染性以及不断开发和选择大流行可能性增加的新变种，基于人群的疫苗接种运动的成功在很大程度上取决于疫苗接种覆盖率[1］．人们普遍认为，COVID-19疫苗在减少成人严重疾病后果方面非常有效，许多研究表明，疫苗对儿童也安全有效[2-4］．在意大利，第一批COVID-19疫苗于2021年5月被批准用于12至15岁的人[5］．自2021年12月以来，国家药物监管机构(意大利药物管理局)已授权对5至11岁儿童也使用减少剂量的疫苗[5］．2022年12月，5-11岁儿童的首次剂量覆盖率为28.9%，12-19岁儿童的首次剂量覆盖率为78.8%(没有12-14岁儿童的信息)[6］．在研究期结束前(2022年3月)，大多数第一剂疫苗已经接种(两个年龄组的覆盖率均超过95%)[6］．

COVID-19从许多方面对儿童产生了强烈影响，包括干扰社会互动和心理健康[7］．患有COVID-19的儿童患多系统炎症综合征的风险也会增加，COVID-19疫苗似乎可以降低这种风险[8，9］．因此，除了儿科人群在COVID-19传播链中发挥的作用外，儿童接种疫苗的重要性也不应被忽视。

根据新SARS-CoV-2变种的特征和流行病学的突变情况，未来关于疫苗在儿童中的有效性和安全性的研究将确定儿科人群的疫苗接种是否仍将是一个优先事项[1］．2019年，世界卫生组织将疫苗犹豫症确定为全球健康的十大威胁之一[10］．一些研究表明，较低的社会经济地位(SEP)可能与成年人接受COVID-19疫苗的机会减少有关[11-13］．然而，在儿童身上的证据很少[14-22]也是由于大多数COVID-19疫苗获得批准的时间较短。此外，与实际记录的疫苗接种相比，与研究人群中的低数量和仅基于参考数据(即父母为子女接种疫苗的倾向或报告的疫苗状态)进行分析相关的这些工作的概括性存在局限性。

新变异的激增可能会严重危害公共卫生，因为它有效地避开了包括儿童在内的先前免疫人群的免疫系统，增加了受感染的风险，并面临COVID-19的后果。如果发生这种情况，将需要迅速采取公共卫生应对措施，并且可能必须迅速为非常多的人口(可能还包括儿科人群)提供加强剂量或针对新变异的更新疫苗的疫苗接种运动。因此，确定对儿童接种疫苗机会影响最大的社会经济决定因素至关重要。通过增加疫苗接种运动方法并使其多样化，以及促进特定高危群体进入疫苗接种中心，减少这些决定因素的影响，应成为公共卫生的优先事项[7，23-26］．

面积剥夺指数(ADI)是一个综合指数，被广泛用于检验社会经济地位[27，28］．教育程度低、失业、靠房租生活、生活在拥挤的家庭中以及出生在该地区的单亲家庭是构成该指数的项目，也是最相关的社会经济决定因素之一。

本研究的目的是在意大利北部5-14岁儿童的大型队列中研究ADI及其特定成分与COVID-19疫苗状态之间的关系。鉴于社会经济变量彼此之间具有很强的相关性，还生成了指标的加权组合(加权剥夺指数[WDI])，以评估哪些成分对疫苗接种的可能性影响最大。

方法

环境及研究设计

采用了一项病例对照研究设计，嵌套到生活在意大利威尼托地区的大型儿科队列儿童中。如果儿童在随访结束时接受了至少一剂疫苗，则定义为接种了疫苗。在2021年7月1日至2022年3月31日期间，对5-14岁儿童的疫苗接种状况进行了检查。每个接种疫苗的儿童都按性别、出生年份(从2007年到2017年)和家庭儿科医生(计划生育;在分析中包括的33名医生中)，多达5名未接种疫苗的儿童。根据每个孩子的居住状况，在人口普查区水平上计算ADI。

研究中所有儿童的数据均来自Veneto Pedianet数据库[29］．Pedianet是一个意大利网络，拥有400多名FPs，他们在临床实践中使用基于Junior Bit软件的已建立的儿科初级保健数据库。根据意大利法规，Pedianet FPs生成的数据经过匿名处理，存储在受保护的“云”中，使用唯一的数字标识符，并定期进行验证和质量控制。该数据库包括患者人口统计和临床特征，包含诊断(使用国际疾病分类，第九版，临床修改系统的免费文本或编码诊断)，药物处方(根据解剖治疗化学代码记录)，医疗保健共同支付豁免，专家访问，诊断程序，住院，生长参数(根据国家适应症重复测量身高和体重)，以及报告与访问有关的症状或其他医学观察结果的自由文本。此外，通过队列中每个儿童的电子健康记录，我们能够将Veneto Pedianet数据库与区域COVID-19登记处(记录COVID-19棉签检测结果的地方)和区域免疫数据库联系起来，以获取疫苗接种历史。

被纳入Pedianet数据库是自愿的;根据国家和国际法规，父母或法定监护人同意将其子女的匿名数据用于研究目的。

Pedianet是一个丰富的临床变量的大型数据库，但关于父母SEP的信息往往缺失或不完整。SEP最初是通过ADI来测量的，ADI是根据2011年意大利人口普查的普查区水平计算的[27](每个人口普查街区的居民中位数为66人，IQR 28-181)。

ADI是基于5个经常描述社会和物质匮乏的项目:(1)低教育程度，(2)失业，(3)靠房租生活，(4)拥挤的家庭，以及(5)单亲家庭[27，28］．该指数是由标准化指标的总和计算得出的。然后，该指数根据区域ADI水平按五分位数进行分类，以确保在区域内适当地代表类别。

研究人群中儿童的地址是地理参照的，并与意大利每个城市的人口普查区相关联。通过与普查区编号的记录联系，每个地址的ADI和在普查区级别定义的所有变量都被检索出来。

道德的考虑

这是一项观察性、回顾性、非介入性研究。根据意大利国家药物管理局(隶属于意大利卫生部的一个实体)发布的关于观察性药物相关研究的分类和实施的细则，这项研究不需要意大利伦理委员会的批准(意大利药物管理局2007年8月3日的说明)。这项研究是根据赫尔辛基宣言的原则进行的，并符合欧洲药物流行病学和药物警戒中心网络的原则药物流行病学方法标准指南．

该研究的伦理批准和数据库的访问得到了So.Se.Te内部科学委员会的批准。他是Pedianet的合法所有者。

研究人群

我们从Veneto Pedianet数据库中确定了160720名儿童。排除标准为(1)2007年之前或2017年之后出生的儿童，(2)在2022年1月1日之前结束随访或最后一次与计划生育接触的儿童，(3)没有适当的地理参考或无法确定ADI的儿童，以及(4)无法与COVID-19登记处进行个人联系的儿童(图S1)多媒体附件1，详情载于多媒体附件2)．在该研究纳入的25635名5至14岁儿童中，6491名(25.3%)在2021年7月至2022年3月期间接种了COVID-19疫苗，19144名(74.7%)没有接种。为了进行分析，我们将至少接种过一剂COVID-19疫苗的儿童定义为接种了疫苗。

每个接种疫苗的儿童首先按照性别、出生年份和计划生育计划与所有可能的未接种疫苗的儿童进行匹配。同一对照组可适用于多个病例。然后为每个对照分配一个与匹配病例的COVID-19疫苗接种日期相对应的索引日期。由于按出生年份匹配导致一些对照组与病例相比年龄不同(±1岁)，因此只包括与病例在索引日属于同一年龄组的对照组(5-11岁和12-14岁)。鉴于政府机构指示仅在6个月后才为既往感染SARS-CoV-2的儿童接种疫苗，因此在指数日前180天内棉签检测呈阳性的未接种疫苗的儿童被排除在分析之外。最后，对于每个接种疫苗的儿童(病例)，从匹配的未接种疫苗的儿童中随机选择多达5个对照(图1)．通过匹配来控制混杂，提高统计效率。

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统计分析

Spearman秩相关(ρ)被用来描述ADI项目之间的成对关系。

拟合了条件logistic回归模型，以估计与ADI和指数中包含的单个项目相关的COVID-19疫苗的比值比(ORs)和相应的95% ci。所有变量都以第一个五分位数(剥夺最少)作为参考。研究设计控制年龄、性别和FP混杂。

为了解释构成ADI的社会经济决定因素之间的强相关性，我们随后应用分位数-g计算回归模型来开发社会经济变量的加权组合(加权剥夺指数[WDI])，以检查其与结果的相关性。分位数-g计算是一种参数化的、基于广义线性模型的g计算实现，它在控制协变量的同时，在所有暴露(ADI中包含的项目)中给定单个分位数变化，量化结果的预期变化。该方法首先将所有曝光量转换为五分位数，然后用因变量拟合线性模型。最后，为每个曝光定义权重，对应于归因于特定曝光的部分效果。按照这些步骤，将ADI项目组合起来计算加权指数，然后按五分位数进行分类。在不作方向性同质性假设的情况下，允许指数各指标与结果存在正、负相关关系[30.］．我们将任何影响整体效应的社会经济决定因素定义为一个值得关注的项目，其负权重超过阈值1 / p(p根据各层中估计负权重的项目数量而异)。

作为一项敏感性分析，该地区的外国人患病率也被纳入了所研究的基于地区的社会经济变量中。所有分析在指数日按年龄分层(5-11岁和12-14岁)。分析使用SAS [31和R [32统计软件。我们使用生存［33),qgcomp［30.]包，分别用R进行条件逻辑回归和分位数g计算。预估结果P<。5例被认为显著。

结果

一般特征

研究人群的一般特征报告在表S1中多媒体附件1．在该研究纳入的25,635名儿童中，年龄较大的儿童接种COVID-19疫苗的比例明显更高。接种疫苗儿童的流行率在很大程度上取决于儿科医生和出生年份(表S1)多媒体附件1)．研究中纳入儿童的ADI五分位数分布与区域ADI分布没有差异(表S2)多媒体附件1)．

在构成剥夺指数的具体项目中，我们观察到很强的相关性，特别是在租房生活和失业之间(ρ=0.31)，其次是租房生活和拥挤的家庭(ρ=0.26)。在相关矩阵中，如果将该地区的非意大利族裔包括在内，则与靠租金生活(ρ=0.68)、失业(ρ=0.36)和生活在拥挤的家庭(ρ=0.26)之间的相关性甚至更强。

分析的人群包括6475名接种疫苗的儿童、3694名5-11岁的儿童和2781名12-14岁的儿童，与之匹配的分别是18429名和13695名未接种疫苗的儿童。

与疫苗接种状况的关系

条件逻辑回归模型的结果显示在表1．

该分析揭示了接种疫苗的概率与增加ADI五分位数之间的负相关，近似为线性剂量-反应关系。与生活在最贫困地区的儿童相比，生活在最贫困地区的儿童接种COVID-19疫苗的可能性低36% (OR 0.64, 95% CI 0.59-0.70)。两个年龄组的结果相似，在5-11岁的儿童中差异更明显。ADI每增加五分位数，接种COVID-19疫苗的机会就减少10% (OR 0.90, 95% CI 0.88-0.91;表2)．

这种影响似乎在5-11岁儿童中略强，ADI每增加五分位数，接种疫苗的机会就减少12% (OR 0.88, 95% CI 0.86-0.91)，而12-14岁儿童的接种机会则减少8% (OR 0.92, 95% CI 0.89-0.95;表2)．

在评估WDI的影响时，五分位数的增加与17%的疫苗接种概率下降相关(总体OR 0.83, 95% CI 0.80-0.86;表2)．对接种疫苗概率影响最大的条件是租房生活(体重-0.44)，这表明5-11岁儿童(体重-0.36)和12-14岁儿童(体重-0.41;图2)．失业对5-11岁的孩子也有影响(体重分别为-0.25和-0.26)，而在12-14岁的孩子中，单亲家庭的体重最大(体重-0.29;图2)．

当在基于区域的社会经济变量中包括该地区外国人的患病率时，在WDI估计值中没有观察到显著差异(总体OR 0.82, 95% CI 0.79-0.85;表2)．然而，在观察单个指标的权重时，在年龄较小的儿童中发现了更强的关联;与总人口和12-14岁儿童中的其他变量相比，多种族地区始终被认为是一个有影响力的条件，具有最大的权重(权重分别为-0.45和-0.64;表S3多媒体附件1)．WDI分析证实，在5-11岁儿童中，租房生活仍然是社会经济贫困与COVID-19疫苗接种之间关系的最大决定因素(体重-0.24)。

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讨论

主要发现及与先前工作的比较

这项研究的结果表明，生活在社会经济贫困程度较高地区的儿童获得COVID-19疫苗的可能性显著降低。剂量-反应梯度在5-11岁的儿童中最强，对他们来说，社会和物质匮乏减少了接种疫苗的机会。这些发现的稳健性得到了多项分析和剥夺指数定义的一致结果的证实。

以前主要在美国进行的研究表明，社会不平等如何影响儿童的COVID-19疫苗接种率[14-21］．据我们所知，这是首批研究稳健且广泛使用的ADI与注册的COVID-19疫苗接种状态之间关系的研究之一。大多数其他研究都是调查，主要关注父母为孩子接种疫苗的意愿[14-16，18，20.，21］．只有少数研究调查了儿童的COVID-19疫苗接种状况[17-19，22]，但在大多数情况下，数据是由父母报告的[17-19］．

在检查较低社会经济地位的单一指标时，与儿童接种COVID-19疫苗机会负相关最严重的项目是教育程度较低[16，18-20.]、低收入水平[14，18，20.]，高失业率[16]，靠租金生活[15]，以及生活在多民族地区[14，18］．

在英国进行的一项基于27,000多名9-18岁学生的研究报告了与我们类似的结果，该研究表明，在最贫困的五分之一的儿童中，犹豫不决的父母(n=1688)和反对接种疫苗的父母(n=4874)对儿童接种疫苗的犹豫程度更高[15］．关于报告疫苗接种状况的研究，在美国对59,424名12-17岁儿童的大型调查中，Nguyen等人[19]发现父母受过大学以上教育的儿童接种疫苗的覆盖率更高(调整后的流行率1.15,95% CI 1.05-1.25) [19］．此外，最近的一项研究利用电子数据库的数据阐明了以色列青少年(n=43,919)中与COVID-19疫苗接种相关的变量，结果显示，与SEP高的青少年(80.4%)相比，SEP低的青少年的疫苗接种率非常低(42.3%)，这在单变量分析中具有高度显著性，但在多变量方法中未达到统计学显著性[22］．

儿童和青少年的疫苗接种在很大程度上取决于父母对疫苗的犹豫或反对疫苗接种的立场。较低的父母SEP与较低的父母为子女接种疫苗的倾向有关。在欧洲，在过去的几十年里，SEP和疫苗覆盖率之间的联系一直在减弱，缺乏疫苗信心或替代健康信念似乎发挥了更相关的作用[34］．在目前不断变化的背景下，大流行可能确定了难以预测的影响。疫苗覆盖率的增加可能主要是由于担心感染和COVID-19的长期后果，而对疫苗的犹豫可能是由于担心新注册疫苗的不良反应而增加的，由于mRNA疫苗的新颖性，这种不良反应可能更大[35-37］．公众对大流行和COVID-19疫苗的看法极不一致。大规模疫苗接种运动和高收入国家几十年来没有实施的疫苗护照等政府激励措施也可能以不同的方式影响疫苗犹豫[38，39］．尽管如此，目前尚不清楚这些相反的趋势如何影响SEP和COVID-19疫苗接种之间的关系。

在评估剥夺指数五分位数变化与接受COVID-19疫苗可能性之间的关联时，WDI估计的影响总是更强。ADI将每个维度视为同等重要，方法是将它们的相对贡献以同等权重相加[27]，而不是根据指标与结果的关系来衡量指标。这种方法还使我们能够评估每个地区的种族构成的作用，这没有包括在ADI中。当将该变量单独视为社会经济决定因素时，该变量与接种疫苗的可能性密切相关，但将其纳入WDI并没有改变每个五分位数与接种疫苗机会的关联程度，尽管该变量的权重高于其他变量。这有助于确认国家剥夺指数(即ADI)对纳入这一组成部分的稳健性。

我们观察到疫苗接种覆盖率按年龄划分存在很大差异，年龄较大的儿童的比例要高得多。在意大利COVID-19法规中可以找到一个合理的解释，该法规根据年龄发布不同:所有≥12岁的青少年必须出示疫苗护照(向所有接种COVID-19疫苗的人提供的证书)才能参加大多数公共休闲和体育活动，而对年龄较小的儿童没有限制。这也可能有助于降低SEP对青少年接种疫苗的可能性的作用，使该组的差异变得平缓。我们可以预期，这种影响在年龄较大的青少年(15-19岁)中更为明显，他们超过了计划生育随访所要求的最大年龄。随着年龄的增长，父母愿意为他们的孩子接种疫苗的作用可能会变弱，SEP本身也一样，因为青少年有更大的自主权。

我们的研究还表明，FPs是决定获得COVID-19疫苗机会的最相关因素之一。这表明，促进疫苗接种运动和提高对儿科疫苗接种重要性的认识可能会显著影响其所援助儿童的疫苗接种覆盖率。

优势与局限

我们的研究有几个优势。首先，这项大型队列研究基于2.5万多名拥有疫苗接种状况真实数据的儿童，无论他们是否愿意或犹豫接种COVID-19疫苗。疫苗接种完全由国民保健服务管理，所有疫苗接种都迅速记录在一个集中登记册中，因此疫苗接种覆盖范围的数据是完整的，并不断更新。以往SARS-CoV-2感染的数据根据政府适应症确定了疫苗接种计划的变化，使我们能够进行更准确的分析，从而只包括因可能与疫苗适应症无关的原因而未接种COVID-19疫苗的儿童。此外，我们通过设计控制了儿科医生间的可变性，这成为我们研究人群中接受COVID-19疫苗接种的主要决定因素之一。

这项研究的另一个优势是通过使用ADI(非加权和加权)，通过数据驱动的方法对多个社会经济决定因素的暴露进行建模，解决了社会决定因素之间的相互相关性。该方法提供了一个分位数转换后所包含的社会经济指标的同步效应的度量，与使用基于值的截止值相比，这使得暴露对极端值的影响更稳健，与其他设置更具可比性[40］．这种监督方法实证地检查了每个指标对关联的单一贡献，使我们能够了解哪种条件对接种疫苗的可能性影响最大。

这项工作的主要局限性是缺乏关于社会经济地位的全面个人信息，这就是为什么使用了人口普查街区水平的剥夺指数。尽管如此，我们知道ADI代表了一种简化，可能并不完全符合现实，但它可以很好地代表个人的社会经济地位，或作为社会经济背景的比较衡量标准[27］．

可能的偏差是由于排除了一些未遵守COVID-19数据登记链接的FPs或缺少有关其所援助儿童的最新信息。然而，我们认为这种偏差可以忽略不计，因为研究中纳入的儿童的ADI五分位数分布与区域ADI五分位数分布没有差异，这表明研究人群可能代表了区域人群。

此外，不能完全排除与不给儿童接种疫苗的特定适应症(即由于特定的健康状况)相关的一些残留混杂因素。然而，接种疫苗的可能性与我们使用的剥夺指数之间的关联程度使结果不太可能被推翻。

相对较短的研究周期也不太可能影响我们的结果，因为从2022年4月开始，儿童的疫苗接种率很低。

结论

在迅速演变的大流行情况下，在成人中实现良好的疫苗接种率至关重要，而在儿童中提高疫苗接种率也可以成为优先事项。对于公共卫生专家来说，最重要的是确定可能无法获得足够疫苗覆盖率的人口阶层，以便消除获得疫苗的障碍，并为这些风险增加的群体开展有针对性的运动。疫苗覆盖率的相关性不仅适用于COVID-19疫苗，也适用于季节性流感疫苗等其他疫苗。