基于移动的认知行为疗法对降低动脉粥样硬化性心血管疾病患者低密度脂蛋白胆固醇水平的疗效:多中心、前瞻性随机对照试验

介绍

动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)仍然是全球发病率和死亡率的主要原因，它导致了巨大的经济负担。1，2]。在美国，从2017年到2018年，ASCVD的直接和间接年度成本估计为3780亿美元[3.]。鉴于大量流行病学和遗传学研究以及随机对照试验(rct)的结果，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高是ASCVD的既定危险因素这一事实已被广泛接受[4-6]。LDL-C每绝对降低1.0 mmol/L，心血管事件风险降低20%，血管疾病死亡风险降低12%。LDL-C绝对值降低越大，风险降低的比例越显著[7]。然而，尽管各种降脂疗法不断涌现，但LDL-C的达标率仍然不够理想[8]。在中国的一项大型全国性横断面研究中，在已确诊ASCVD和高风险ASCVD的人群中，分别只有26.6%和42.9%的人达到了LDL-C控制目标[9]。药物治疗和非药物治疗依从性差可能是影响当前治疗效果的一个主要问题[10，11]。提高人们对该疾病的认识是ASCVD综合管理方法的一个组成部分。尽管这个问题很重要，但健康研究人员很少关注。

认知行为疗法(Cognitive behavioural therapy, CBT)是一种强调在认知与行为相结合的基础上提高自我效能感的心理治疗方法，在临床效果上有利于患者[qh]12]。CBT主要用于治疗焦虑、抑郁和精神疾病[13]并能显著改善精神和心理症状，如焦虑、抑郁和绝望[14-16]。CBT项目现在逐渐被推广并用于鼓励各种慢性健康状况的主动自我管理[17-19]。已经证明CBT可以帮助患者控制血糖水平和体重[20.，21]。随着智能手机的普及，基于手机的CBT应运而生。通过改善患者的行为，基于移动的CBT在慢性疾病管理中具有成本效益[22，23]。鉴于ASCVD患者人数众多，基于移动的CBT可能在经济上很有前景。

本随机对照试验旨在评估基于移动的CBT干预在改善ASCVD患者LDL-C水平方面的疗效。

方法

研究设计

这是一项前瞻性、多中心、双组(分配比例为1:1)试验。这是一项在中国临床试验注册中心注册的非盲法随机对照试验，研究编号为ChiCTR2100046775。当前RCT的设计如图所示图1。参与者来自中国浙江杭州浙江大学附属邵逸夫爵士医院;宁波第九医院，中国宁波;浙江省新华医院，浙江杭州;浙江省杭州市临安人民医院;从2021年6月至2022年12月，中国浙江省杭州市余杭中西医结合医院通过医生面对面评估。有关中心的更多信息，请参见表S1多媒体附录1。

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纳入和排除标准

参与者是从连续诊断为ASCVD的患者中招募的。入选标准为:(1)年龄18 ~ 80岁;(2)符合ASCVD诊断标准，包括急性冠脉综合征(ACS)史、心肌梗死史、稳定性或不稳定性心绞痛史、短暂性脑缺血发作史、冠状动脉或周围血管重建手术史等;(三)正在服用他汀类药物的;(4)智能手机使用无困难，具备一定的中文读写能力和基本的计算能力;(5)接受本研究的条款和条件并签署知情同意书。

排除标准为:(1)符合超高危ASCVD诊断标准(诊断标准根据《2020年中国非常高危ASCVD患者脂质管理专家共识》确定;根据诊断标准，诊断为ASCVD的患者有以下情况之一可被诊断为ASCVD超高危人群:ASCVD事件复发;冠状动脉多支病变;最近ACS;心、脑或周围多血管床动脉粥样硬化性血管疾病;LDL-C≥4.9 mmol/L [190 mg/dl];和糖尿病);(2)下列一种或多种并发症:心力衰竭、室性心动过速、二至三度房室传导阻滞、不受控制的房性心动过速(包括心房扑动、心房颤动等)、附壁血栓、心动脉瘤、乳头肌功能障碍或破裂、严重窦性心动过缓(心率<50次/分)、窦性骤停等;(3)心脏骤停史;(4)急性非心源性并发症，如感染、肾衰竭、甲亢等; (5) severe cardiovascular conditions: moderate to severe valvular stenosis, hypertrophic cardiomyopathy, other forms of ventricular outflow tract stenosis, acute myocarditis, pericarditis, active endocarditis, suspected or known aneurysm rupture, acute pulmonary embolism, or pulmonary infarction; and (6) vulnerable populations, including patients with mental disorders, critical illness, age <18 years, pregnancy, students or subordinate of principal investigators, employees of the research institute, etc.

样本大小

以绝对减少20%为基础的功率计算[24，25]，表明确定300例为目标样本量，统计效力为80%。

伦理批准

在进行研究之前，所有参与研究的参与者都获得了书面的知情同意。这项研究是根据《赫尔辛基宣言》进行的，并得到邵逸夫爵士医院伦理委员会(NO.20210508-30)的批准。报告当前研究遵循了conber - ehealth(电子和移动医疗应用程序以及在线远程医疗报告试验综合标准)核对表[26]。

干预与控制

通过电子数据采集(EDC)试验数据系统将受试者按1:1的比例随机分为干预组和对照组[27]。干预组通过扫描指定二维码进入微信MiniApp并绑定微信。applet的背景将审查这些信息，以确保患者是研究的参与者。审核通过后，患者可以在applet中访问相关信息(打卡、视频、图像、文字等)。

干预组接受微信MiniApp提供的CBT ASCVD生活方式干预:“CBT ASCVD”(杭州康明健康咨询有限公司开发)。MiniApp用户界面(图S1)多媒体附录1)和用户手册(图S2)多媒体附录1)提供。CBT干预包括一个连续的教育主题循环。一个主题周期包括3个部分(A部分:CBT和脂质的概述;B部分:血脂管理策略;C部分:案例研究;表S2多媒体附录1）.A和C部分各有一个视频环节。B部分包含4个视频环节，分别是脂质知识、脂质与饮食、脂质与运动、脂质与情绪。共6个主题构成一个循环。根据这些主题制作相应的视频，并根据CBT时间表安排为6个月的干预期(见图S3)多媒体附录1）.CBT计划分为强化干预期(1-2个月)和常规干预期(3-6个月)。与常规干预期相比，高强度干预期的CBT交互频率更高。这些内容是由中国浙江大学邵逸夫爵士医院的心脏病专家和精神科医生设计和审查的。本微信MiniApp不限制干预组患者登录次数，但患者需要每周按照学习计划完成相应课程;否则，他们将收到短信提醒。

本内容的设计旨在提高患者通过CBT对血脂管理的认知和行为，提高自我管理水平(自我效能感)。长期积累有助于改变血脂管理的结果，使患者的血脂水平既能达到治疗目标，又能长期稳定。“CBT ASCVD”可以通过移动终端系统地干预患者的认知、情绪和行为。干预组的参与者在注册后被告知如何访问该程序，并将在研究期间使用它。

此外，对照组和CBT组均给予常规护理。常规护理是医护人员在每次随访期间进行的口腔健康简短教育，包括疾病相关知识、生活方式指导、并发症预防、合理用药等内容。此外，所有参与者都接受了标准的药物治疗。

数据收集和评估

EDC系统用于数据采集和管理。数据收集发生在4个点:基线、第1个月、第3个月和第6个月随访。患者入组时收集基线资料，包括身高、体重、病史、生命体征、实验室结果、心电图、药物、一般自我效能量表(GSE)和生活质量指数(QL-index)。在随访的第1、3、6个月收集随访资料，包括体重、生命体征、实验室结果、心电图、用药、GSE、ql指数(图1）.

所有实验室测试样品均在禁食一夜后获得。采用标准酶法测定甘油三酯(TG)水平。Friedewald公式计算LDL-C水平[28]。变异性的定义如下:(1)SD法SD用于描述单变量在随访期间的变异性;(2)变异系数(CV)法:CV = (SD / mean) × 100(%) [29]。LDL-C标准定义为LDL-C低于1.8 mmol/L [30.]。

GSE是一种评估自我效能的心理测量量表[31]。它由10个项目组成，代表对障碍的态度，评分范围从0(不理想)到4(非常理想)。QL索引是评估QL的工具[32]，包括日常生活活动、主要活动、健康、前景和支持。

结果

考虑到常规的临床实践和达到最大降脂所需的时间，随访期设计为从降脂药物开始6个月，与CBT干预同时进行。该研究的主要结果是LDL-C水平从入组到每个随访节点的变化。次要指标为TG、c反应蛋白(CRP)、GSE评分、ql指数。

统计分析

正态分布的连续变量以独立样本比较的平均值(SD)表示t测试。非正态分布的连续变量表示为中位数(IQR)，通过Kruskal-Wallis检验进行比较。分类变量以计数(百分比)表示，比较采用卡方检验。

采用小提琴图显示对照组与CBT组第6个月的各项指标(LDL-C、TG、QL-index、GSE)的分布，并采用Kruskal-Wallis检验进行比较。观察对照组和CBT组随访期间各项指标的变化轨迹。采用线性回归模型评估CBT与LDL-C、LDL-C、TG、CRP、QL-index评分、GSE评分的相关性。采用logistic回归模型评估随访期间CBT与LDL-C的相关性。在调整后的模型中，我们还在基线上调整了这一比率。根据基线LDL-C(<1.8或≥1.8 mmol/L)、性别(男性或女性)、年龄(<65或≥65岁)、高血压(否或有)和糖尿病(否或有)进行亚组分析，分析6个月时LDL-C、ql指数和GSE的变化。

结果

研究参与者

共纳入300例患者，随机分为对照组(n=150)和CBT组(n=150)。总共有296名患者在6个月的随访期间完成了评估。对照组148例患者完成评估，2例患者因接触物丢失(n=1)和健康问题(n=1)退出。CBT组148例患者完成治疗，2例患者因接触丢失(n=1)和不愿接受随访(n=1)而退出治疗。图2给出了患者招募流程图。

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基线特征

基线特性显示在表1。平均年龄63.04岁(SD 9.69)，男性69.6%，平均LDL-C水平为2.48 (SD 0.90) mmol/L, LDL-C达标率为21.3%。各组(CBT组与对照组)的基线特征无显著差异，包括人口统计学(年龄、性别、BMI、吸烟和饮酒)、合并症(糖尿病和高血压)、实验室结果(LDL-C、TG、CRP)、LDL-C <1.8 mmol/L、LDL-C <1.8 mmol/L和TG <5.6 mmol/L、GSE评分和ql -指数(均为对照组)P值> . 05)。

随访期间LDL-C、TG、GSE、QL-Index的变化

随访6个月后，CBT干预组(与对照组)LDL-C下降幅度更大，GSE评分和ql指数得分更高，TG下降无差异(图3）.

指标的轨迹在图4。对照组和CBT干预组随访期间LDL-C和TG平均水平总体呈下降趋势，QL-index和GSE平均评分呈上升趋势。

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CBT对LDL-C的影响

在表2在第一个月(β= -1.723, 95% CI -9.762 ~ 6.315)和第三个月(β=2.641, 95% CI -5.785 ~ 11.068)随访时，CBT干预对LDL-C水平变化无显著影响。与对照组相比，CBT干预在第六个随访月显著降低LDL-C水平(β= -10.026, 95% CI -18.111至-1.940)。此外，线性回归分析显示，随访期间SD和CV法计算的LDL-C变化无显著影响(SD: β= -0.018, 95% CI -0.098 ~ 0.061;CV: β=0.003, 95% CI -0.028 ~ 0.034)。

在表3在第一个月(比值比[OR] 1.177, 95% CI 0.745-1.861)和第三个月(OR: 0.873, 95% CI 0.553-1.378)随访时，CBT干预对LDL-C达标率无显著影响。CBT干预显著提高了随访6个月时LDL-C的达标率(CBT vs对照组:45.3% vs 57.4%;或1.631,95% ci 1.030-2.582)。在调整基线LDL-C达标率后，CBT干预仍保持适度提高的达标率(OR 1.579, 95% CI 0.994-2.508)。

CBT对LDL-C的亚组分析

在图5根据基线LDL-C(<1.8或≥1.8 mmol/L)、性别(男性或女性)、年龄(<65或≥65岁)、高血压(是或否)和糖尿病(是或否)，亚组分析结果与主要发现一致。CBT干预使基线LDL-C≥1.8 mmol/L亚组(β= -11.746, 95% CI -18.645至-4.847)和基线LDL-C <1.8 mmol/L亚组(β= -24.103, 95% CI -43.110至-5.095)在随访第6个月时LDL-C水平显著降低。因此，CBT干预的益处是普遍的。即使基线LDL-C达到标准，CBT也能降低LDL-C水平。此外，接受CBT干预的老年人(≥65岁;β= -12.709, 95% CI -23.960 ~ -1.457)和非糖尿病亚组(β= -12.991, 95% CI -22.352 ~ -3.630)。

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CBT对其他指标的影响

在表4在整个随访期间，接受CBT干预的ASCVD患者GSE和ql指数均有显著改善(均< 0.05)P值< . 05)。然而，CBT干预对TG和CRP水平没有显著影响P值≥. 05)。此外，亚组分析还表明，基于移动设备的CBT增加了GSE(图S4)多媒体附录1)和QL-index(图5)多媒体附录1)，在分层人群中，在第六个月。

讨论

主要研究结果

该多中心RCT显示，与常规干预组相比，CBT组在随访6个月时LDL-C水平显著降低。即使在基线LDL-C达到标准时，这种差异仍然显著。CBT干预可显著提高ASCVD患者的自我效能感和生活质量，且在整个随访期间均存在。

与前期工作比较

控制血脂和控制慢性疾病对ASCVD患者来说是广泛而昂贵的挑战，需要长期坚持用药和改变生活方式。此外，患有慢性疾病的患者可以考虑心理困扰[33，34]。生活方式的改变，如减肥、选择健康食品、锻炼和戒烟，都是具有挑战性的。CBT致力于积极地改变一个人的想法(“认知”)和行为(“行为”)[35]。在社会心理干预项目中，它越来越多地被用于改变心血管危险因素[36，37]。当控制血脂出现困难时，认知扭曲的患者变得沮丧并放弃医疗干预，这使他们的病情恶化。认知行为疗法可以提高患者应对问题的准备程度，并帮助他们解决问题[38，39]。一项心脏康复计划显示CBT显著改善抑郁症状和高密度脂蛋白胆固醇水平[40]。同样，另一项小规模随机对照试验表明，CBT可以降低糖尿病患者的LDL-C、TC和TG水平[20.]。与先前的结果一致，本研究表明ASCVD患者接受6个月CBT治疗后LDL-C水平显著降低。

基于移动的CBT和ASCVD

传统的CBT模式虽然可以在入院时提供专业的医疗干预，但受地理位置的限制。一旦患者出院，就无法实现及时、准确的医疗随访。基于网络的CBT和面对面的CBT一样有效[41并且可以以很小的成本和临床时间交付。随着移动互联网的发展，b微信搭建了一个重要的社交交流平台[42]。在微信，我们还开发了一个公众号，方便医患之间的交流。为了保证数据的安全和隐私，MiniApp不会从医院信息系统中收集任何患者数据，也不会要求患者上传任何医疗信息到微信。MiniApp仅作为一个方便的基于移动的CBT平台，从医疗保健提供者到患者的单向工作。尽管存在潜在的信息安全问题，b微信仍然是CBT的首选平台之一，因为它在中国大陆有大量的用户。

CBT通过改善药物依从性、加强体育锻炼、均衡饮食和健康生活方式来控制ASCVD患者的血脂水平[43-45]。此外，基于cbt的干预可以通过减少负面情绪引起的生理应激和改善自主神经和内分泌系统来帮助改善脂质谱[46]。这种治疗方式的效果可能是缓慢而持久的。患者可能逐渐受益于持续的CBT干预。本研究结果显示，CBT的降脂效果不是立即可见的;随访第1个月和第3个月无差异，直到随访第6个月差异无统计学意义(β= -10.026, 95% CI -18.111 ~ -1.940)。ASCVD患者的血脂标准要求是LDL-C低于1.8 mmol/L [30.]。粗模型显示，与对照组相比，接受CBT干预的患者在第6个月LDL-C达标率显著升高(OR为1.631,95% CI为1.030-2.582)。患者可以通过延长CBT干预超过目前的6个月而进一步获益。然而，在干预结束后，这种好处可能会改变，因为有可能重新陷入不良行为。

干预效果的综合评价应包括客观指标和主观感知。提高自我效能感是帮助患者实现和保持治疗目标的一种策略[47]。GSE是一种评估自我效能的心理测量量表[31]。生活质素指数是评估生活质素的工具[32]，这是本研究中主观感知的另一个指标。令人欣慰的是，CBT干预在自我效能和生活质量方面的改善是立即存在的，并且是持续的。

的优势

我们的研究是首个在中国ASCVD患者中进行的多中心、前瞻性、随机、对照、开放标签平行组优势试验，旨在探索基于移动的CBT降低LDL-C水平的疗效。本研究结果支持CBT应作为ASCVD综合管理的治疗关键。一方面，CBT可以通过提高自我效能感来有效降低ASCVD患者的LDL-C水平，且随着干预时间的延长，临床获益更为显著。CBT干预有望减轻降脂药物的负担，甚至取代它们。另一方面，CBT干预对ASCVD患者生活质量的改善是即时有效的。移动技术的发展大大降低了CBT的成本，增加了其便利性和可及性。鉴于大量ASCVD患者，未来的工作可以通过进行成本效益分析来量化基于移动的CBT的经济效益。基于移动的CBT在ASCVD患者的综合治疗中仍然是一个很有前途的选择。

限制

本研究有一些值得注意的局限性。首先，由于心理治疗研究的性质，受试者和研究人员(不包括统计学家)是非盲法的。因此，他们可能会受到治疗预期的偏见。其次，在6个月的基于移动的CBT干预后显示LDL-C降低。将基于移动的CBT持续时间延长至6个月以上可能有助于确定CBT在其他指标上的疗效。第三，随访在6个月的CBT干预结束后终止。没有进行进一步的不良行为复发评估。

结论

在ASCVD患者中，基于移动的CBT在降低LDL-C水平方面是有效的(即使对于那些已经达到LDL-C标准的患者)，并且可以提高自我效能和生活质量。