皮肤黑色素瘤的一线先进治疗:我们的进展如何?

简介

黑色素瘤是黑色素细胞的恶性转化。它约占所有皮肤癌的1%;然而，它是所有皮肤癌中死亡率最高的。1，2］．黑色素瘤的高死亡率主要是由于其早期转移潜力和侵袭性[3.］．手术已被证明是一种成功的治疗局限性黑素瘤;然而，晚期病例预后较差[3.］．在过去的十年中，晚期黑色素瘤的医疗管理已经改变了黑色素瘤患者的预期寿命。引入新的药物，即免疫治疗和靶向治疗，使中位总生存期(OS)提高了10倍，从平均6个月提高到>5年[4，5］．靶向治疗包括直接抑制突变激酶的药物，即BRAF和丝裂原激活的蛋白激酶激酶，它们与癌变黑色素细胞的生长和存活有关。然而，BRAF抑制剂(BRAFi)和丝裂原活化蛋白激酶激酶抑制剂(MEKi)单一疗法的疗效受到早期耐药和治疗相关皮肤肿瘤激增的限制。因此，BRAFi + MEKi联合方法进行了试验，在最大限度地减少上述限制的同时，获得了更高的生存率。

此外，在获得诺贝尔奖的发现之后，特定的免疫治疗药物被开发出来，这些发现概述了某些促进肿瘤生长的免疫下调信号的关键作用。迄今为止，几种单一和联合治疗已被批准作为晚期黑色素瘤的一线治疗。

值得一提的是，BRAF状态检测是治疗选择的必要条件;一般来说，BRAF阳性和BRAF阴性黑素瘤患者均可接受免疫治疗，而靶向治疗(BRAFi和MEKi)仅用于BRAF突变检测呈阳性的患者[6-8］．

免疫治疗的临床实践

目前，有3种类型的免疫治疗被批准用于不可切除或转移性黑色素瘤的治疗，无论BRAF状态如何:2种抗程序性死亡(PD-1)药物，即nivolumab和pembrolizumab;单抗程序性死亡1配体(PD-L1)药物atezolizumab;以及一种抗细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA4)药物，伊匹单抗[6，7，9］．

CheckMate 067是一项三期双盲随机对照试验(RCT)，证明了nivolumab联合或不联合ipilimumab优于ipilimumab单药治疗。由于研究设计的原因，nivolumab + ipilimumab联合治疗没有直接与nivolumab单药治疗进行对比测试。然而，间接分析表明，在nivolumab单药治疗中加入ipilimumab可获得更高的无进展生存期(PFS)和缓解率，而OS未报告有显著差异(表1) [5］．因此，两种含nivolumab的组都已被批准作为一线治疗[6，7］．

然而，联合免疫疗法疗效的增强伴随着不良事件的增加[5］．因此，在联合和单药免疫治疗之间的选择必须根据患者的情况，考虑不同的因素，如患者的健康状况(没有自身免疫性疾病或其他可能加重免疫相关不良事件的共病)和患者是否愿意忍受联合治疗相关的附加毒性。此外，应考虑提供可监测和管理不良事件的支持服务[7］．

在CheckMate 067中招募晚期黑色素瘤患者，无论肿瘤的BRAF状态如何;因此，nivolumab + ipilimumab联合治疗和nivolumab单药治疗被批准用于braf阳性和braf阴性黑素瘤。值得注意的是，CheckMate 067中BRAF阳性黑色素瘤的比例为31.5%，低于报道的BRAF突变在黑色素瘤患者中的患病率(约60%)[5，10］．因此，总体结果可能是braf阳性亚组预后较差的误判。

在KEYNOTE-006(一项3期开放标签随机对照试验)中，与伊匹单抗单药治疗相比，派姆单抗单药治疗已被证明能改善PFS、OS和反应率(表2) [11］．与尼武单抗单药治疗一样，如果联合免疫治疗的附加副作用不能被耐受，建议将派姆单抗单药治疗作为一线治疗[6，7］．pembrolizumab的可耐受不良事件与其相关的长期生存率相一致，使其成为联合免疫治疗和联合靶向治疗+免疫治疗的潜在候选药物。然而，没有发表的数据支持其在联合治疗方案中的使用。

迄今为止，无论BRAF突变状态如何，以下是已批准的用于不可切除或转移性黑色素瘤的一线免疫治疗:尼鲁单抗+伊匹单抗组合，尼鲁单抗单药治疗和派姆单抗单药治疗[8］．BRAFi阳性晚期黑色素瘤患者可接受额外的一线治疗方案，即BRAFi + MEKi联合方案，如下文所述。

临床实践中的靶向治疗

总共有3种BRAFi被批准用于不可切除或转移性黑色素瘤，分别是vemurafenib、dabrafenib和encorafenib。此外，3 MEKi，即cobimetinib, trametinib和binimetinib，已被批准与上述BRAFi药物一起使用。在coBRIM、COMBI-d、COMBI-v和COLUMBUS rct中，BRAFi联合MEKi治疗优于BRAFi单一治疗(表3-5) [13-15］．此外，在BRAFi单药治疗中加入MEKi已被证明可以减轻与BRAFi单药治疗相关的高耐药率和高毒性，并克服MEKi单药治疗的有限反应率和早期耐药。根据这些结果，BRAFi联合MEKi替代靶向单一治疗方案作为晚期黑色素瘤的一线全身治疗方案[16-19］．迄今为止，还没有来自3种已批准的BRAFi + MEKi联合方案(vemurafenib + cobimetinib, dabrafenib + trametinib, encorafenib + binimetinib)的直接对照试验的证据。下面的部分试图使用间接和比较分析来比较这些处理方法。

比较目前的靶向治疗组合

到目前为止，还没有直接的研究表明优先使用dabrafenib + trametinib优于vemurafenib + cobimetinib，反之亦然。coBRIM比较了vemurafenib加cobimetinib和vemurafenib单药治疗，COMBI-v比较了dabrafenib加曲美替尼和vemurafenib单药治疗，在研究设计特征和对照组上有一些相似之处。基于这些相似性，Galván‐Banqueri等人[21]对两种联合方案进行了间接比较，得出OS和PFS无显著差异。Garzón‐Orjuela等人在系统综述和网络荟萃分析中也报道了PFS和OS的相似性[22］．然而，这项研究强调了安全性方面的差异;达拉菲尼联合曲美替尼被发现更安全，因为3级和4级不良事件的风险较低，如眼部不良事件(浆液性视网膜病变)和肝酶升高。

间接比较应谨慎解释，因为即使是类似设计的试验也可能表现出一定程度的差异，这将使任何结论都不可信。在coBRIM和COMBI-v的情况下，在纳入标准、研究终点(PFS是coBRIM的主要终点，COMBI-d的次要终点)以及研究组之间患者交叉的允许度方面存在差异[13，23］．

在COLUMBUS，一项3期开放标签RCT, encorafenib + binimetinib在BRAFi + MEKi联合治疗中显示出前所未有的疗效(中位OS为33.6个月，中位PFS为14.9个月)，特别是在中位OS中。相比之下，dabrafenib +曲美替尼治疗的中位OS为25.1个月，中位PFS为11个月，这与vemurafenib + cobimetinib联合治疗的结果相似，中位OS和PFS分别为22.3和12.3个月(表3-5) [13-15］．

英国国家健康与护理卓越研究所(National Institute for Health and Care Excellence, UK)聘请制药公司Pierre Fabre，通过评估直接和间接证据，比较encorafenib + binimetinib和dabrafenib + trametinib的临床疗效和成本效益。结果显示，两种BRAFi + MEKi组合的临床结果无显著差异;然而，encorafenib联合binimetinib被证明更具成本效益。因此，国家健康和护理卓越研究所推荐它治疗braf阳性晚期黑素瘤[24］．

COLUMBUS、coBRIM、COMBI-d和COMBI-v的研究设计在患者特征上有显著差异，这可能表明某些靶向治疗组合在选择的患者亚类别中具有额外的益处。与coBRIM、COMBI-d和COMBI-v不同，COLUMBUS试验允许招募先前接受过治疗的患者，包括先前接受过BRAFi单药治疗的患者[13,25-27]。这表明临床结果是在可能产生耐药性或既往使用BRAFi药物进展的队列中实现的。它还增强了结果的外部有效性，并确立了encorafenib联合binimetinib作为既往全身治疗进展患者的有效二线治疗方法。

值得注意的是，COLUMBUS试验中乳酸脱氢酶(一种负面预后因素)水平升高的患者数量低于其他试验，这可能表明纳入的患者患有一种慢性疾病更健康的基线。然而，除了乳酸脱氢酶水平的差异，其他预后因素具有可比性。此外，vemurafenib单药治疗在COLUMBUS、COMBI-v和coBRIM中是一个常见的对照组，并且产生了类似的结果，这否定了研究参与者之间的任何显著差异[13，25，26］．

可用BRAFi的药代动力学分析显示有显著差异。德劳德等[28]比较了encorafenib、dabrafenib和vemurafenib在临床前环境(细胞系和异种移植瘤肿瘤)中的作用，结果显示，尽管所有3种药物都能在相同浓度下抑制BRAF V600E激酶活性，但encorafenib的半衰期(>30小时)明显延长，而dabrafenib的半衰期(2小时)和vemurafenib的半衰期(0.5小时)。这转化为增加药物可用性，延长目标抑制和增强效力。德劳德等[28]证明了encorafenib增强的效力，显示半最大抑制浓度(IC₅₀)， encorafenib的浓度(<40 nmol/L)低于dabrafenib (<100 nmol/L)和vemurafenib (<1 μmol/L) [28］．在COLUMBUS试验中，encorafenib联合binimetinib的中位OS明显延长，其延长的半衰期和更强的效价可能是原因之一。进一步的研究应阐明药代动力学对耐药发作和总体发作的影响，这是BRAFi和MEKi的一个显著限制因素[17］．

在COLUMBUS试验和其他BRAF试验的单药治疗组之间，某些皮肤不良事件的频率差异很大，这可能表明同一组药物存在分子差异(表3-5) [13-15］．其中一个差异是BRAF同型之间激酶抑制的变异性。Encorafenib被证明对突变型和野生型BRAF同型具有相似的抑制作用，而dabrafenib和vemurafenib对突变型BRAF激酶的抑制更有效，对野生型BRAF激酶的抑制最小[29］．不均匀的抑制导致野生型BRAF激酶的过度刺激，临床表现为BRAF相关的皮肤不良事件的反常增加，如鳞状细胞癌、原发性黑色素瘤和乳头状瘤[29，30.］．阿德尔曼等人[29引入这个术语悖论指数，该方法估计了一个治疗窗口，该治疗窗口代表了在达到最大限度抑制BRAF的同时保持下游激酶细胞外信号调节激酶(ERK)最低的反常激活的浓度范围，ERK是驱动野生型BRAF组织中治疗诱导的皮肤不良事件的罪魁祸首激酶[31］．Encorafenib的悖论指数最高(50)，代表安全边际最大的最强药物，其次是dabrafenib(10)和vemurafenib (5.5) [29］．临床结果与报道的悖论指数相一致，因为vemurafenib相关的鳞状细胞癌是encorafenib组的两倍;在乳头状瘤和毛状角化病中也发现了类似的差异(表5)．

encorafenib独特的药代动力学特征也可以解释非皮肤不良事件发生率的差异。例如，发热被证明是使用dabrafenib +曲美替尼治疗的患者中最常见的不良事件和主要限制因素，导致最多的治疗中断(30%)、剂量减少(14%)和永久终止(3%)[26］．COLUMBUS试验显示，在COMBI-v试验中，与dabrafenib +曲美替尼组(53%)相比，encorafenib + binimetinib组(18%)的发热发生率显著降低[20.，26］．此外，COLUMBUS研究表明，vemurafenib (vemurafenib + cobimetinib联合用药中使用的一种药物)单药治疗组比encorafenib单药治疗组(16%)发热增加了约2倍(30%)[20.］．这两项研究结果都表明，encorafenib + binimetinib可能是目前用于治疗发热的最安全的BRAFi + MEKi。由于缺乏直接证据，非常需要对其他严重不良事件，特别是那些对治疗中断造成最大威胁的不良事件进行详细比较，以帮助确定可用的治疗方法。迄今为止，所有3种组合都已被批准作为braf阳性晚期黑色素瘤的一线治疗方法，特别是在快速恶化的病例中[6，32］．

免疫治疗与靶向治疗

到目前为止，还没有针对braf阳性黑素瘤的免疫治疗和靶向治疗的面对面试验的证据。Ugurel等[33]进行了探索性分析，比较了评估晚期黑色素瘤治疗的里程碑性试验的PFS和OS。该研究包括2002年至2017年的25项前瞻性临床试验，产生了83条Kaplan-Meier生存曲线。Ugurel等[33]的研究表明，在同一组内，无论是作为一线治疗的靶向药物还是作为一线治疗的免疫治疗药物，不同药物的生存曲线具有很高的一致性。然而，第二或更高治疗线的生存数据显示较低的一致性。此外，BRAFi联合MEKi与联合免疫治疗相比，6个月时的PFS率更高(72.3% vs 63.8%)。此外，BRAFi联合MEKi在12个月时的OS率(76.6%)也高于联合免疫治疗(73.1%)。然而，24个月时，支持联合免疫治疗的OS率曲线交叉，为62.9%，而BRAFi + MEKi联合免疫治疗为53.3% [33］．值得一提的是，Ugurel等人[33]仅包括截至2017年1月1日发表的评估braf阳性黑色素瘤治疗方法的试验;因此，上述分析的结果没有考虑最近批准的药物，如encorafenib + binimetninb。

此外，CheckMate 067的5年更新证明了nivolumab组在braf阳性黑色素瘤患者中的长期生存获益。联合组报告的中位OS为>60个月(中位OS尚未达到)，是目前所有可用一线治疗中最长的中位OS，其次是nivolumab单药治疗，中位OS为45.5个月(表1-5) [5］．相反，COMBI-d和COMBI-v的5年合并合并数据显示，braf阳性黑素瘤患者联合达拉非尼+曲美替尼治疗5年的中位OS为25.9个月[23］．比较Checkmate 067和COMBI-v或COMBI-d的结果不会提供切实的证据，因为研究人群的特征存在差异[5，23］．

Ugurel等人分析了靶向治疗24个月生存期较差的结果[33nivolumab组与dabrafenib +曲美替尼联合组之间5年中位生存期的显著差异描述了与靶向治疗相关的获得性耐药现象，这种现象在治疗开始约6个月后变得突出[5，17，23］．

同样，Ugurel等人的研究发现，在治疗的第一年，免疫治疗的PFS和OS率较低[33]显示出与免疫治疗药物相关的原发性耐药现象[34］．值得一提的是，CheckMate 067的5年汇编数据表明，无论BRAF状态如何，完全缓解率稳步上升，这可能提示免疫治疗相关耐药的可逆性[5］．

此外，有研究表明，BRAFi联合MEKi药物对高乳酸脱氢酶患者的治疗效果更为明显。相反，免疫治疗对乳酸脱氢酶水平正常的患者更有效[35，36］．

这些结果表明BRAFi + MEKi联合治疗的优越性急性治疗特别是在侵袭性黑素瘤，同时支持优越的作用，作为一种免疫疗法维护治疗。此外，这些发现表明了序贯治疗的好处，即可以通过BRAFi + MEKi启动治疗，然后通过免疫治疗维持治疗，从而获得两种治疗方法的好处。这种方法得到了对COMBI-d和COMBI-v试验汇总数据的5年分析的证实，该分析表明，在上述试验中给予dabrafenib +曲美替尼治疗后，接受免疫治疗的患者观察到完全缓解[23］．该方案目前正在ImmunoCobiVem (ClinicalTrials.gov NCT02902029)中进行研究，该临床试验评估了cobimetinib + vemurafenib后续atezolizumab治疗的疗效和安全性。

欧洲医学肿瘤学会建议对不可切除的黑素瘤使用免疫治疗，无论BRAF突变状态如何，只要免疫治疗可以安全施用，这意味着黑素瘤不会进展很快，对任何功能或器官没有迫在眉睫的威胁[6］．美国国家综合癌症网络推荐免疫疗法和靶向疗法作为不可切除的黑色素瘤的一线治疗方法;然而，靶向治疗是快速恶化的braf阳性黑素瘤的首选治疗方法[7］．比较靶向治疗和免疫治疗药物作为一线治疗的研究尚未发表;可以想象，这样的结果将形成这一动态领域的指导方针。

联合靶向和免疫治疗方案

2020年7月30日，美国食品和药物管理局批准atezolizumab联合vemurafenib + cobimetinib作为不可切除黑色素瘤的一线治疗方案。这是首个被批准的结合靶向治疗和免疫治疗的联合治疗方案[9］．

Atezolizumab是一种PD-L1抑制剂，已被批准作为治疗其他实体癌症的单一疗法，包括乳腺癌和尿路上皮癌[37，38］．Atezolizumab单药疗法也已在治疗晚期黑色素瘤的一期试验中进行了研究。在这项研究中，Hamid等[39]表明，atezolizumab的中位OS为23个月。此外，中位反应持续时间超过5年，同时保持可容忍的安全性。反应的持久性和耐受性表明atezolizumab是一种有前途的黑色素瘤治疗药物。

然而，最近批准atezolizumab是基于IMspire150的结果，IMspire150是一项3期双盲随机对照试验，评估了atezolizumab + vemurafenib + cobimetinib与vemurafenib + cobimetinib +安慰剂的疗效和安全性。两组患者最初均使用vemurafenib + cobimetinib联合治疗第一个周期(28天周期)，随后干预组开始使用atezolizumab，而对照组给予匹配的安慰剂。三药组PFS为15.1个月，明显长于双药组(10.6个月)[40］．有趣的是，两组的PFS曲线在治疗7个月后分道扬镳，几乎同时BRAFi + MEKi的获得性耐药性变得明显，突出了免疫治疗与联合靶向治疗的额外好处[17，33，40］．此外，三种药物组的中位反应持续时间延长。在中期分析时，三种药物组的死亡率为36%，对照组为43%。因此，预测三联药组和双药组24个月的OS率分别为60%和53% [40］．

值得注意的是，需要全身性皮质类固醇的免疫介导不良事件在三胞胎组中更为频繁。这些不良事件包括痤疮性皮炎、痤疮、肺炎、葡萄膜炎、甲状腺功能亢进和肝酶升高。其他皮肤不良事件，如光敏反应、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和晒伤也报道在三胞胎组[40］．

KEYNOTE-022是一项2期双盲随机对照研究，评估了pembrolizumab加入dabrafenib + trametinib联合治疗的高毒性。研究表明，三种药物组的中位PFS为16.0个月，优于达拉非尼加曲美替尼组的10.3个月。然而,P统计显著性阈值(P=.003)未达到PFS (P= .04点)。然而，三种药物组患者完全缓解率(18.3%)高于双药物组(13.3%)。此外，三种药物组显示出改善的反应持续时间;然而，它与较高的毒性相关，导致更频繁的治疗中断[41］．

鉴于三联疗法的附加毒性以及缺乏成熟的数据来证明三联疗法的OS益处，指南尚未概述该方案在治疗braf阳性黑色素瘤中的确切作用，以及它对目前可用的双联疗法的影响[42］．其他正在进行的评估三联制剂方法的试验，如ImmunoCobiVem (ClinicalTrials.gov NCT02902029)和combi (ClinicalTrials.gov NCT02967692)的结果，将有助于描述联合免疫治疗和靶向治疗在黑色素瘤治疗中的作用。

治疗相关的毒性是制定当前和未来指南的关键，特别是对继续治疗不利的不良事件。事实上，治疗相关的皮肤不良事件在频率和严重程度上都排名很高。在接受免疫治疗的晚期黑色素瘤患者中，约50%的患者存在皮肤不良事件。90%的接受治疗的患者发生与靶向治疗相关的皮肤不良事件，使皮肤不良事件不仅是最常报告的不良事件之一，也是治疗中断的最常见原因之一[32，43］．免疫治疗相关的皮肤不良事件包括黄斑丘疹、白癜风和瘙痒[44］．相比之下，与靶向治疗相关的皮肤不良事件不仅更常见，而且更具有临床相关性[32］．靶向治疗引起的皮肤不良事件是导致大多数治疗中断的原因，包括增生性皮肤肿瘤、皮疹和光敏反应[45］．

皮肤不良事件:临床实践中的挑战

晚期黑色素瘤治疗相关的皮肤不良事件主要由肿瘤学家和皮肤科医生管理。然而，前者更多地涉及皮肤不良事件的管理，因为晚期皮肤黑色素瘤病例被转介到肿瘤科护理，由皮肤科医生提供最低限度的护理。

此外，文献显示，在管理皮肤不良事件时，尽管它们在临床实践中存在挑战，包括剂量减少，更重要的是治疗中断或终止，但在要求皮肤科输入方面存在犹豫[46-48］．以下3项研究展示了这一现象，并说明了皮肤科专家在管理肿瘤治疗相关皮肤不良事件方面的投入程度。

在Peuvrel等人的一项法国研究中[46]， 67名管理癌症靶向治疗患者的非皮肤科医疗保健专业人员接受了调查。虽然在治疗普通、无并发症病例方面存在一致性，但在处理复杂病例(如继发性皮肤感染或与放射性皮炎相关的病例)方面存在较大差异。此外，该研究显示，如果皮肤不良事件加重或持续>2周，则主要提示皮肤科会诊。研究还发现，非皮肤科医生难以对皮肤不良事件进行分级，并对位于指甲和头皮等皮肤附属物的不良事件进行管理。不到一半的受访者表示，如果他们在处理皮肤副作用方面需要帮助，会求助于皮肤科医生。

哈塞尔等人在德国进行的一项研究也反映了管理方面的差异和寻求专家意见的延迟[47]，向肿瘤学家和皮肤肿瘤学家提供了患有痤疮状皮疹、与靶向治疗相关的皮肤不良事件的患者的照片和病史，并要求他们提供关于分级和治疗策略的信息。结果显示，皮肤肿瘤学家更自由地使用当地抗生素(P=.006)和异维甲酸(P= .002)。然而，数据显示皮肤肿瘤学家由于皮肤毒性而延迟靶向治疗的情况较少(P= .009)。尽管存在这些差异，但只有9%的肿瘤医生将患者转介给皮肤科医生[47］．

最后，在美国，Boone等人[48]调查了110名管理靶向治疗患者的肿瘤临床医生。在接受调查的卫生从业人员中，17%的人报告约90%的患者出现皮疹:32%的人因皮疹而终止治疗，60%的人不得不减少剂量。尽管高皮疹率导致治疗中断，但只有8%的受访者要求皮肤科咨询，不到一半的人积极治疗轻度皮疹[48］．

虽然从基于问卷的研究中得出结论可能不合适，但上述研究提供了对世界不同地区肿瘤实践的深入了解。所有这些研究都显示，尽管面临着具有挑战性的导致治疗中断的皮肤不良事件，但仍延迟寻求皮肤科咨询。然而，调查问卷没有说明晚期皮肤科会诊对患者身心健康的影响，也没有说明任何未经治疗的皮肤病不良事件的影响，这些不良事件已被证明不利于患者的生活质量[49，50］．

皮肤不良事件已被证明可导致显著的治疗终止和剂量减少，这可能阻碍临床解决并导致疾病进展[45］．晚期皮肤科会诊，如果获得，试图减轻严重或持续的皮肤不良事件的临床症状;然而，它们可能无法扭转患者对治疗方案的负面含义，这可能导致依从性差。此外，晚期皮肤科会诊只允许在皮肤不良事件得到控制的情况下继续进行黑色素瘤治疗，并且对某些即使在治疗终止后仍持续存在的皮肤不良事件的作用有限。因此，皮肤科医生需要发挥更积极的作用，筛查和管理早期皮肤不良事件，以确保黑色素瘤治疗的最大临床效益。

此外，免疫治疗标志性试验排除了自身免疫性疾病患者，包括自身免疫性皮炎;因此，对于患有自身免疫性皮肤病的患者，不能提出任何建议[5，12］．然而，观察性研究不仅表明，在接受免疫治疗的患者中，自身免疫性皮炎(如牛皮癣)加剧，而且还报告了先前健康患者的新病例[51，52］．这暗示了在治疗开始前进行综合皮肤肿瘤学评估的重要性，特别是在患有持续自身免疫性皮炎或易患此类疾病的患者中。

美国皮肤科学会建议皮肤科医生和肿瘤学家合作，以限制治疗中断，提高患者的生活质量。该学会还建议根据使用的药物、患者的年龄和皮肤癌易感性进行常规皮肤病学评估，包括任何以前的皮肤癌或阳光损伤史。在最近的美国皮肤病学会治疗黑色素瘤的指南中，特别推荐了3个患者亚组的皮肤病学评估。首先，在前3个月，接受BRAFi单药治疗(靶向治疗)的患者应每2-4周进行一次评估。其次，接受免疫治疗的患者应在治疗的第一个月进行评估，并根据需要进行额外评估。最后，对于自身免疫性皮炎患者，如特应性皮炎，应在治疗开始前进行评估，以便进行咨询和治疗[32］．此外，美国国家综合癌症网络建议定期对黑色素瘤患者进行皮肤病学评估，并推荐他们接受靶向治疗[7］．在英国，皮肤不良事件主要由肿瘤学家处理，没有常规皮肤评估的建议。

缩小皮肤科医生和肿瘤学家之间的差距

在整个治疗期间，皮肤科医生和肿瘤学家之间应该建立合作关系。由于晚期黑色素瘤治疗的快速发展，包括批准新型药物、批准现有药物的新组合，以及在辅助和新辅助治疗中适应不可切除的黑色素瘤治疗，这一点尤其如此。此外，许多这些药物被广泛应用于其他肿瘤学学科。这些因素有助于增加患者群体，这可能受益于更一致的治疗方法。

已经实施了几种临床模式，以提高向出现皮肤不良事件的癌症患者提供的护理质量。例如，在北美，已经建立了皮肤肿瘤诊所，由训练有素的皮肤科医生管理皮肤不良事件。此外，一些欧洲国家已经采用了皮肤肿瘤学培训计划，使皮肤科医生具备诊断和治疗与不同癌症治疗相关的皮肤不良事件的手段。相比之下，英国提供皮肤肿瘤学服务，如移植皮肤诊所，提供常规皮肤评估，筛查和管理皮肤不良事件。然而，这些诊所只限于某些三级医院，而其他医院并没有常规的皮肤科输入服务[53］．

在机构层面提出的几个步骤，如果应用，将有助于改善晚期黑色素瘤患者的整体护理(图1)．首先，要扩大医院的皮肤科肿瘤联合诊所的范围。其次，在整个治疗期间应纳入多学科团队方法。此外，对于患有持续自身免疫性皮炎的晚期黑色素瘤患者和那些易发生此类疾病的患者，应将预处理皮肤病学评估纳入护理。第三，皮肤肿瘤学跨学科培训应作为专科培训的一部分或作为一个独立的奖学金项目，这将允许两个专业之间的专业知识转移。这些努力将使皮肤科医生和肿瘤学家更好地了解这些药物的特征，使他们能够识别和管理严重皮肤不良事件的早期迹象，从而限制不必要的治疗中断。

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在科室层面，皮肤科医生应针对常见的皮肤不良事件制定易于遵循的管理指南，从而使肿瘤科医生在面对皮肤不良事件时具有更高的独立性。此外，这些指南应突出要求皮肤科转诊的情况，从而促进各医院护理的普遍性。

结论

由于靶向治疗和免疫治疗的新颖性，目前还没有比较靶向治疗和免疫治疗的面对面试验的成熟数据，也没有描述联合或顺序靶向治疗和免疫治疗方案的作用。间接数据分析表明，联合靶向治疗对快速发展、预后差的黑色素瘤具有有利的治疗效果，而免疫疗法则表现出更持久的长期黑色素瘤生长抑制作用。进一步的直接比较研究无疑将为晚期皮肤黑色素瘤的理想治疗方法提供更好的理解。

顺便提一下，皮肤不良事件是靶向治疗和免疫治疗中最常报道的不良事件之一。由于当前指南中皮肤科医生在管理皮肤不良事件中的作用不明确，管理肿瘤学家面临着大量与治疗相关的皮肤不良事件，这些事件已被证明不利于治疗的连续性和患者的生活质量。因此，非常需要纳入皮肤肿瘤管理的循证指南，以提高为晚期黑色素瘤患者提供的护理质量。