基于智能手机的干预作为精神分裂症标准护理治疗的辅助:随机对照试验

简介

精神分裂症是一种常见的疾病[1使用标准的抗精神病药物治疗，这种药物可以帮助妄想或幻觉的急性加重，但不能改善疾病的长期进程。认知行为疗法(CBT)已被证明可以改善精神分裂症的妄想和幻觉症状(积极的症状)和对冷漠和平淡影响(负症状)和功能状况(受雇或参与社会活动)[2］．然而，由于心理治疗师的费用和可获得性，获得CBT可能很困难[3.］．

数字疗法(DTx)代表了一种新的治疗方式，其中数字技术系统被用作循证治疗干预措施，以预防、管理或治疗医疗障碍或疾病[4］．基于CBT的DTx产品可以通过智能手机应用程序交付，它们有可能为有医疗需求的患者提供安全、廉价、易于使用、质量一致的个性化治疗策略。在当前的COVID-19大流行期间，DTx的潜在价值被放大了，因为面对面的医生就诊存在问题，长期疾病的自我管理正变得越来越普遍。人们对开发用于精神健康障碍的DTx越来越感兴趣[5，6］．然而，这类产品临床疗效的证据基础仍然匮乏[7，8］．设计DTx干预的临床试验存在着自然的挑战，包括对照组的选择、盲法和可能低于预期的患者参与度[9］．

最近在随机对照试验(rct)中评估了几种精神疾病的数字干预方法[10-12］．这些研究中的实验处理在交付方式、特性或功能和理论框架方面各不相同。此外，有不同的控制条件和不同程度的卫生专业人员参与。例如，激进主义者(曼彻斯特大学)[10是一个独立的自我管理移动应用程序，针对早期精神病的五个领域，如听觉、语言幻觉、偏执、感知批评、社交和大麻使用。在一个小型(n=36)的概念验证随机对照试验中，针对一个主动控制条件(ClinTouch)进行了测试，这是一个自我报告症状严重程度的移动应用程序。10]在使用Actissist治疗12周后，显示了可行性、可接受性、安全性和有益效果的迹象，但由于样本量小，以及使用实验应用程序和控制应用程序都是激励的事实，其结果是有限的。

另一种移动应用干预，个人化即时动机增强干预(PRIME) [11的研究，旨在通过使用社会强化来参与和维持目标导向的行为，针对最近发作的精神分裂症谱系障碍的年轻人的动机系统。PRIME干预提供了一个支持性的基于网络的环境，用于社会互动、动机指导、健康或健康领域的个性化目标设置、社会关系、创造力、生产力，以及一个跟踪个人目标实现进展的系统。经过12周的PRIME治疗，与等待对照组相比，实验组在动机行为、抑郁症状、失败主义信念和自我效能等几个重要组成部分有改善的证据。尽管样本量相对较小(共43名参与者)，且使用了等候名单对照，无法评估PRIME与其他移动治疗方法的相对效果，但该研究[11]提供了在该患者群体中移动干预的可行性、可接受性和潜在临床效益的重要证据。值得注意的是，这项研究是完全远程执行的，横跨美国、加拿大和澳大利亚。

难治性幻听的视听辅助治疗(AVATAR)疗法[12是一种基于治疗精神病的认知行为治疗(CBT)原则设计的计算机辅助干预，其具体目标是控制持续的、令人痛苦的听觉和言语幻觉。阿凡达疗法由经验丰富的临床医生提供，包括创建实体(阿凡达)的计算机表示，这被认为是患者听到的声音的来源，以及随后的治疗过程，在治疗过程中，临床医生促进患者和阿凡达之间的直接对话，目的是让阿凡达减少敌意，并在治疗过程中放弃权力。在随机对照试验中[12]，正式的支持(150名患者在阿凡达治疗和支持性咨询对照条件中随机分配)，治疗12周后，根据精神病症状评分量表的听幻觉总分评估，与对照条件相比，阿凡达治疗使听幻觉的减少显著增加;然而，在24周随访时，组间无差异。研究[12]是在单一中心进行的，并涉及有经验的治疗师，这限制了结果在其他中心的普遍性，或由更广泛的精神卫生工作人员提供。

FOCUS是另一种基于软件的干预(通过移动设备交付)，在设计时结合了治疗提供者和患者的输入，以优化可用性和参与度，并开发用于与正在进行的门诊治疗相结合[13］．FOCUS在改善精神分裂症或分裂情感性障碍患者的症状和治疗参与方面的可行性、可接受性和初始疗效是在一项为期1个月的开放标签试验中确立的[14］．在另一项研究中[15]，对精神分裂症患者在精神病住院出院后6个月期间对FOCUS的参与进行了测量。与1个月可行性试验的结果相似，精神分裂症患者在6个月的过程中高度投入(在他们获得干预的82%的周中积极使用)。总的来说，这些关于FOCUS的初步发现显示了处方DTx在改善精神分裂症患者的症状和治疗结果方面的前景。

总的来说，基于理论的数字干预在精神病和精神分裂症谱系障碍方面有希望。鉴于智能手机的日益普及和使用，基于CBT的移动干预可能会通过促进认知和行为改变策略来增强现有的标准护理药理学治疗或针对特定疾病领域。

PEAR-004是一种通过智能手机为精神分裂症患者提供的处方数字疗法，这些患者由合格的卫生保健专业人员护理并正在接受抗精神病药物治疗。它旨在提供多模式的循证神经行为行动机制，包括认知重组、疾病自我管理培训和社交技能培训。如果有效，它将证明24×7获得基于证据的应对技能，当将其添加到药物中时，可能改善症状管理和功能结果。

这篇文章报道了一项对PEAR-004在精神分裂症患者中的随机、假对照研究的结果。

方法

研究设计

该研究是一项多中心、随机、假对照、评分盲法、平行的精神分裂症患者群体概念证明试验(试验注册:ClinicalTrials.gov NCT03751280)。符合条件的参与者在第一天被平均随机分配接受梨梨-004(调查数字治疗)或假手术(对照)，为期12周。两组参与者继续接受临床指导的精神分裂症标准治疗，包括药物治疗。参与者在第4周(第29天)、第8周(第57天)和第12周(第85天)返回诊所进行门诊访问。在每次访问中，根据评估时间表进行标准评估，包括疗效和安全性。最后一次随访是在第16周(第115天)。

研究目标

主要目的是比较PEAR-004和sham的效果，通过从基线到第85天的阳性和阴性综合征量表(PANSS)评分的变化进行评估。假设PEAR-004组在PANSS总分上比假手术组有更大的降低。此外，还分析了指定研究治疗的保留率(退出率)、患者参与数据、二次疗效结果、临床医生结果评估以及安全性和耐受性数据。

研究地点

潜在符合条件的参与者在美国的6个调查研究地点登记。网站详情如下:

• 1001:神经科学合作网络，加登格罗夫，加利福尼亚。首席研究员:David Walling博士。
• 1002:协作神经科学网络，加利福尼亚州托伦斯。PI: Lara Shirikjian博士。
• 1003:太平洋研究伙伴，奥克兰，加利福尼亚州。PI: Corinna Gamez博士。
• 1005:佛州梅特兰，艾美研究中心。PI: Andrea Marraffino博士。
• 1006:樱桃健康，大急流城，密歇根州。PI: Eric Achtyes博士。
• 1008:新墨西哥州阿尔伯克基神经科学研究所。派:格伦·邓普西博士。

研究参与者

研究人员确保参与研究的所有参与者在筛选时都符合资格标准。纳入和排除标准在文本框1．

随机化

采用交互响应技术(IRT)实现随机化，使用大小为4的排列块，目标分配比例为1:1。在确认参与者满足所有纳入或排除标准后，指定研究地点的研究者或代表登录到IRT系统。IRT将参与者分配到一个治疗部门，由现场工作人员使用处方访问代码在一个单独的研究门户。训练有素的现场工作人员协助参与者进行所有入职治疗活动。参与者被要求使用自己的个人手机进行研究。如果参与者没有自己的手机，研究人员会为他们提供一部手机，供他们在研究期间使用。提供给各网站的网站操作手册中提供了关于处方获取代码和研究治疗分发的其他信息。如果一个参与者由于任何原因未能得到治疗，IRT将被更新，从而使该参与者不得到治疗。治疗组的分配记录在病例报告表中。图1显示CONSORT(报告试验综合标准)试验参与者流程。

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干预措施

第1天，符合条件的参与者根据他们的随机分配获得了PEAR-004或sham的访问权限。一个包含Pear -004和sham的应用程序从iOS或Android应用程序商店下载到参与者的移动设备上，然后使用Pear Therapeutics提供的处方访问代码解锁分配的应用程序。研究现场的工作人员接受了如何将PEAR-004或sham下载到指定参与者的手机上的培训，作为现场启动活动的一部分。所有随机受试者在临床研究期间使用单一版本的PEAR-004或sham。

PEAR-004智能手机应用程序(基于iOS和android)被设计为一个疾病自我管理工具。参与者在治疗期间使用PEAR-004可以提示或按需。提示使用指的是通过在以下固定时间发送的3个每日通知中的1个发起的参与:上午11点、下午4点和晚上9点。对通知做出回应的参与者将参与一项独特的调查，询问该应用程序现在是否有帮助。参与者可以从一系列模块中自由选择，也可以表明自己做得很好，不需要帮助。如果他们选择了一个模块，他们将被直接带到那个模块。如果他们表示他们做得很好，他们将被带到PEAR-004主屏幕。此外，PEAR-004可按需提供。对于一项特定的技能，他们可以选择观看、阅读或收听有关该技能的内容以及如何进行尝试。然后，患者将查看成功练习的提示，在他们练习了一项技能后，他们将被要求就该技能是否有帮助提供反馈。 Helpful skills were stored in the toolbox to promote repeated practice and skill mastery. The final PEAR-004 digital app used in this study was developed from prior versions to have 10 categories of skills: exercise, medication, mindfulness, mood, productivity, sleep, social activity, stress, thoughts, and voices. These categories were informed directly by user research (surveys and interviews) with people with schizophrenia.

在假手术对照组中，假手术应用程序被下载到参与者的手机上，但没有提供PEAR-004的有效治疗内容。与PEAR-004类似，伪应用程序每天发送3个通知，提示参与者打开伪应用程序，然后显示一个处方计时器(数字时钟)为应用程序可用的剩余时间。选择假控制臂是为了解释使用智能手机的非特定影响。这个虚假的应用程序没有提供任何积极的应对技巧(心理社会干预的组成部分)。它在初始屏幕上看起来类似于PEAR-004应用程序，在参与者不知情的情况下，在应用程序下载时进行了伪随机或PEAR-004，以保持盲性。

总体而言，PEAR-004应用程序与伪控制应用程序的异同可以总结如下:

• PEAR-004和sham每天都在固定时间发送3个通知——上午11点、下午4点和下午9点——提示用户打开应用程序。一旦应用程序被打开，PEAR-004和sham组之间的体验和内容就不同了。
• PEAR-004提供了治疗内容(认知和行为练习)，而假应用程序没有。
• 沙姆表现出一种数字时钟，而PEAR-004应用程序没有。
• PEAR-004和sham都没有记录使用者的处方药或服药时间。

评估

人口统计和基线特征

收集所有研究参与者的人口统计学和基线特征数据。记录签署知情同意书前的相关病史和当前健康状况。

参与应用程序

在整个研究过程中，收集了患者使用指定应用程序的数据。跨平台用户粘性指标(针对PEAR-004和sham组中的个人)包括使用应用的时间、应用活跃的天数、总会话数和每天会话数。对于PEAR-004组的参与者，我们获得了额外的指标，比如练习技能的数量、重复技能的数量(至少练习两次)、掌握技能的数量(至少练习三次)，以及在PEAR-004应用程序的10个类别(锻炼、药物治疗、正念、情绪、生产力、睡眠、社交、压力、思想和声音)中每一个类别中练习技能的数量。

功效

在每次研究访问中进行了以下评估:

• 数值(16]:一份包含30个项目的临床医生管理的半结构化精神分裂症症状访谈。PANSS评估阳性症状(幻觉、妄想和思维障碍)和阴性症状(情感迟钝、抽象思维和一般症状)。积极和消极分量表各由7个项目组成，评分从1(缺失)到7(极端)，最低7分，最高49分。一般量表由16个项目组成，最低分16分，最高分112分。PANSS总分(阳性+阴性+一般分)最低为30分，最高为210分。分数越高表示症状越严重。
• 动机与快乐自我报告(MAP-SR) [17]:一份包含15个项目的自我报告，提供当前动机或快乐阴性症状的总得分指数。MAP-SR包含了关于社交乐趣、娱乐或工作乐趣、亲密关系、参与活动的动机和努力的15个问题，得分为0-4，总范围为0-60。更高的价值代表更好的结果。
• 贝克抑郁量表第二版(BDI-II) [18]:一份包含21个项目的自我报告，提供当前抑郁症状严重程度的总得分指数。BDI-II的每一项得分从0到3，总分为0-63。较高的数值代表较差的结果。
• 世界卫生组织生活质量量表[19]:一个26个项目的临床医生管理的结构化访谈，评估心理功能和生活质量的四个主要领域:社会关系，心理，身体和环境。26个问题中的每一个都从1到5分，对于4个领域中的每一个，都得到一个总原始分数和2个转换分数(范围为4-20和0-100)。更高的价值代表更好的结果。
• 简短用药问卷[20.]:一份药物使用情况的自我报告，包括参与者目前正在服用什么药物，过去一周他们是如何服用每种药物的，药物的效果和令人烦恼的特点，以及是否记得服药。

安全

安全评估包括收集所有不良事件(ae)、严重ae、生命体征和自杀思维加量表[21，22］．自杀思考量表是一个半结构化的访谈，评估自杀想法和行为的严重性，包括三个部分。第一部分收集访问前7天的信息;有13个项目的自杀倾向评分从0分(最低)到2分(最高)，分数越高代表越糟糕的结果。第2部分从上次访问中收集关于自杀行为的信息，用是、否或未知的名义类别进行分类。第3部分提供了在采访时的状态的全球评级;自杀倾向的评分从0分(最低)到5分(最高)，分数越高表示结果越糟糕。在我们的研究中，我们主要关注第3部分评分(自杀风险严重程度)，根据治疗组和时间访问进行总结。

其他评估

临床医生报告的结果包括临床整体印象量表[23]及评估临床医生使用梨梨-004及相关门户网站的经验的临床医生满意度调查。CGI由CGI-严重程度量表(1 - 7分)和CGI-改善量表(1 - 7分)组成，前者数值越大表示病情严重程度越高，后者数值越小表示病情改善程度越高(1=明显改善)，后者数值越大表示病情恶化程度越高(7=严重恶化)。

患者报告的结果包括失眠严重程度指数(ISI) [24以及评估参与者对PEAR-004或sham的体验的受试者满意度调查。ISI包括7个问题，每个问题的得分从0到4，总分从0到28，得分越高代表失眠越严重。

统计方法

样本容量和功率

计算所需的样本量，以解决第12周治疗比较的主要目标，即关于PANSS总分的变化。102名参与者的数据与PEAR-004或伪对照按1:1的比例随机分配，假设真实标准化效应量为0.5(被认为是中等效应量)，在5%的单侧显著性水平下，将提供80%的能力来检测两组之间的统计学显著性差异。为了考虑潜在的辍学率，112名参与者被随机招募到研究中。

统计分析

汇总统计数据包括人口统计学、基线特征、相关病史和基线时的当前健康状况。从该应用程序中获得的患者敬业度的测量方法采用了图形化和描述性统计方法。

主要疗效终点，即从基线到第85天或最后一次就诊的总PANSS评分的变化，采用重复测量混合效应模型(MMRM)进行分析[25]，应用于意向治疗(ITT)集，该集包括所有随机分配研究治疗的参与者，他们在分析终点有一个基线观察和至少一个随机化后观察。MMRM包括治疗、访视和访视治疗交互作用的固定、分类效应，以及基线评分、基线评分-访视交互作用和基线时疾病持续时间的连续、固定协变量。采用非结构化协方差结构对患者内部误差进行建模。采用Kenward-Roger方法调整均数差和df的估计协方差。初步比较为第85天的治疗对比。

次要疗效终点，包括阳性PANSS评分、一般精神病理PANSS评分、阴性PANSS评分、MAP-SR总分、BDI-II总分和世界卫生组织生活质量四个领域(社会关系、心理、身体和环境)的总分，与主要终点(使用ITT集对基线值变化的MMRM)相似进行分析。

使用Kaplan-Meier时间图来评估研究治疗的保留率，从任何原因退出所有随机集。使用描述性统计分析安全性数据和其他临床结果评估。

伦理和知情同意

该研究方案由哥白尼小组独立审查委员会批准(研究编号为1251398)。该研究是根据国际协调会议E6《良好临床实践指南》进行的，该指南起源于《赫尔辛基宣言》。在进行任何研究特定程序之前，在筛选时以书面形式获得每位参与者的知情同意。研究由研究者或指定人员向参与者解释，他们回答任何问题，并提供书面信息。

结果

研究样本

从2018年12月10日至2019年9月26日，共有112名精神分裂症患者被随机纳入研究(图1)．在112名随机受试者中，92名(82.1%)完成了研究(48/112,85.7%来自PEAR-004, 44/112, 78.6%来自假手术组)。中止最常见的原因是由于随访和参与者或监护人的决定。假手术组中有一名参与者因为自杀意念的SAE而中止。来自Kaplan-Meier图(图2)，梨子-004组的停药时间略长于假手术组;然而，差异并不具有统计学意义(log-rank检验;P = 36)。

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人口统计和基线特征

表1描述研究参与者的人口统计和基线特征。大多数参与者为男性(72/110,65.5%)和黑人或非裔美国人(53/110,48.2%)。受试者平均年龄45岁(SD 11;范围22 - 65)年。总的来说，治疗组在背景疾病特征方面是相似的。最常见的参与者的整体严重程度评分是中度的(评分4)在每个治疗组(根据基线时的cgi -严重性量表评分)。两个随机组的PANSS得分中值和平均值具有可比性。在研究开始前，疾病的总体平均持续时间为17.2年(SD 11.5年)，这在治疗组之间是平衡的。

大多数参与者在研究开始时都服用过抗精神病药物。苯托品、阿立哌唑、喹硫平和精神类药物是两组中治疗精神分裂症最常用的药物。

参与应用程序

表2提出了治疗组的关键参与指标的摘要。在试验过程中，PEAR-004组的参与者比假手术组的参与者花了更多的时间使用该应用程序。然而，假手术为注意力提供了一个很好的控制，因为两组在使用应用程序的天数、总会话次数或每天会话次数方面没有显著差异。

的表S1和表S2提供了对审计业务数据更深入的分析多媒体附录1．Pear Therapeutics对所有6个研究地点的协调员进行了研究后访谈，发现在基线和整个研究过程中，这些地点的入厂过程和产品使用方向存在差异。这些执行上的差异可能导致了在PEAR-004臂中观察到的接合措施在统计上显著的部位差异，而在假手术臂中没有。此外，我们对6个研究地点的PEAR-004组和假手术组的主要疗效结果(第85天PANSS总分的变化)进行了可视化探索(图S3)多媒体附录1)．没有证据表明，任何特定地点存在组间差异，这将与跨地点的汇集数据的主要疗效分析不一致(描述在功效部分)。因此，站点运行的异质性与与PEAR-004的接触措施有关;然而，这种异质性与观察到的两组疗效差异无关。

功效

从基线到第85天或最后一次来访的PANSS总分变化的主要疗效终点(图3；表3)，与sham相比，PEAR-004没有任何好处。在第29、57和85天，PEAR-004组的估计平均变化分别为- 1.6、- 2.5和- 2.6。假手术组在第29天、第57天和第85天的估计平均变化分别为−2.2、−3.3和−5.3。因此，随着时间的推移，两组患者都有一个小的无差异改善。第85天，PEAR-004组与假手术组的治疗平均差异为2.7分，优于假手术组(2侧P=.09;90%可信区间0.1 - -5.4)。

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表4介绍二次疗效结果。除了在第57天的BDI-II总分中，PEAR-004有一个小的好处(最小二乘平均差3.3分，PEAR-004 vs sham)，没有明显的好处;然而，这种差异在第85天没有继续存在。

安全

20%(22/110)的参与者报告发生不良事件(多媒体附录2)．两个治疗组的ae发生率相似:PEAR-004组为22%(12/55)，假手术组为18%(10/55)。所有报告的不良事件在严重程度上分为轻度(20/110,18.2%)或中度(2/110,1.8%)。未见严重的AEs报告。大多数ae不被怀疑与治疗有关，并在研究结束时解决或恢复。在假手术组中报告了一个SAE(自杀意念)，参与者被终止了研究。这个事件在第43天被认为解决了，并且不怀疑与治疗有关。在研究过程中没有报告任何与生命体征相关的临床显著异常。

其他评估

表S4多媒体附录1提供了使用假对照应用程序对研究中盲法质量的评估。如所示，假对照应用程序只提供了部分盲法效果，而去盲的偏倚方向有利于梨-004应用程序。由于总体结果显示梨-004缺乏益处，任何来自部分去盲的偏倚只会使对隐藏的潜在益处的任何解释更不可能。

多媒体附录3显示第85天或最后一次访问时的CGI评分摘要。在第85天，评分为3分(轻度疾病)或4分(中度疾病)的参与者在PEAR-004组(42/ 48,88%)和假手术组(44/ 49,90%)中是相似的。第85天，PEAR-004组6名患者和sham组3名患者出现明显症状(评分=5)。整体改善评分为4分(即没有变化)的参与者比例在PEAR-004组(29/ 48,60%)略高于假手术组(23/ 49,47%)。

PEAR-004组的平均睡眠困难(ISI评分)从基线到最后一次就诊没有变化(分别为9.5,SD 7.34 vs 9.5, SD 6.82)。假手术组的平均ISI评分有轻微的数值下降(即改善)(基线:11.2，标准差7.04;上次访问:9.8,SD分别为7.37)。

多媒体附录4介绍了临床医生和患者满意度调查的摘要。临床医生满意度调查包括4个关于临床医生使用PEAR-004的经验的问题(1-7分，1分表示高度负面反应，7分表示高度积极反应)，以及第五个问题关于他们在研究期间访问web仪表板的频率。大多数临床医生的反馈得分为4分，表明临床医生对PEAR-004应用程序感到满意。仪表板每月至少访问一次(21/49,42%回应)，每周至少访问一次(11/49,22%回应)。

患者满意度调查包括8个关于参与者使用PEAR-004经验的问题，每个问题的评分从1到7。对每个问题的大多数回答都得到了6或7分，这表明大多数人认为这款应用程序可以接受和可用。大多数应用使用时间是在上午中下旬、上午9点到中午(34/49,69%的受访者)和下午晚些时候、下午3点到下午6点(25/49,51%的受访者)。最常见的是在家里(46/49,93%的受访者)和在公共场所(15/49,30%的受访者)使用该应用程序。

讨论

主要研究结果

这项研究的主要目的是确定PEAR-004，一种通过智能手机提供的基于软件的干预，是否可以进一步减少参与者的精神分裂症症状，根据PANSS测量，几乎所有的参与者目前都在接受抗精神病药物治疗。没有看到任何好处。次要结果提示仅在抑郁症状上有短暂的改善。没有观察到安全问题。

在这项研究中缺乏有效性不是因为缺乏参与，这被证明是足够的，或缺乏满意度。尽管缺乏可确定的临床效益，但患者报告说PEAR-004应用程序具有吸引力，互动性，并帮助他们感觉更好。

据我们所知，这项研究是迄今为止最大的精神分裂症假对照组随机对照试验。与虚假干预相比，缺乏益处可能反映了数字干预带来的非特异性益处。值得注意的是，所有参与者都得到了改善，如果使用的是等候名单对照，而不是假对照，我们可能会将结果解释为干预带来的轻微益处。从急性精神病发作中恢复的自然史也与12周随访的改善有关。中度精神病状态(PANSS总分≥60)的纳入标准可能允许较低的症状水平，通常与假反应或安慰剂反应相关。

这项研究为未来的DTx开发项目提供了有价值的见解。伪控制的开发和选择是一个重要的设计考虑因素。在我们的研究中，伪应用程序每天只包含3次通知，当它被打开时，它会显示应用程序剩余可用时间的处方计时器。然而，这种简单对照干预的有效性略高于PEAR-004。根据研究后采访的反馈，这个伪应用程序有助于将注意力从内部刺激(如听到的声音)转移到当前时刻，类似于正念练习。通知也可能是一个重要的因素，因为在研究结束后的采访中，一些参与者称收到通知是有意义的，因为他们报告称缺乏社会联系。假手术也可能降低参与的障碍，这可能有助于参与者经历更尖锐的临床症状。

优势和局限性

这项研究有几个优点。这是一项多中心、随机、假对照、评分盲法的研究设计，研究参与者继续接受医生指导的药物治疗。随机分配到PEAR-004组的参与者可以访问完整的临床内容和PEAR-004应用程序及其治疗组件的逻辑。选择假控制臂是为了解释使用智能手机的非特定影响。这个虚假的应用程序没有提供任何积极的应对技巧(心理社会干预的组成部分)。使用MMRM方法对ITT样本进行了主要和关键的次要疗效终点分析，并考虑了来自研究参与者的所有可用数据。丢失的数据量很小，不同端点的结果是一致的。

不同研究地点在研究实施方面存在一定的异质性。从对所有6个站点协调员的研究后访谈中，我们发现在基线和整个研究过程中，站点的入职流程和产品使用方向存在差异。事后分析揭示了一些研究地点参与测量的异质性证据，这可能与向参与者提供研究干预的方式缺乏一致性有关(多媒体附录1)．然而，手术部位的异质性与两组疗效的差异无关;换句话说，没有证据表明任何试验点在组间表现出差异，这与试验点汇总数据的主要疗效分析不一致。从这一经验得出的结论是，必须就业务方面向研究场址提供详细的指示，并确保系统地和类似地遵守这些程序。

此外，尽管PEAR-004提供了来自循证治疗(如CBT)的临床内容，但对实践技能和将知识应用于日常生活的应用支持非常有限。当结合对所有精神分裂症患者的广泛治疗重点(而不是针对一个或多个特定症状)，可能无意中产生了一种干预措施，为许多参与者提供了一些帮助，但没有充分支持任何特定参与者的特定需求。

有几种潜在的方法可以改进PEAR-004的内容，以提供更个性化的治疗方案。首先，为了确保CBT行动机制的充分参与，应用程序可以设计为个性化目标设置和技能推荐，以帮助用户朝着他们的目标前进。此外，创建一个基于网络的环境，让患者能够得到及时的指导和医疗支持可能是有益的。其次，为了更好地理解用户的需求以及他们如何参与数字干预而进行的基础研究是必不可少的。应用开发应该迭代设计，评估用户粘性数据和临床结果，看看被认为对作用机制很重要的技能是否得到了充分的实践;如果不是，则应改进设计，并根据累积的实验数据重新评估假设。最后，本研究的主要目标是评估通过移动应用程序提供的CBT作为辅助治疗的效果。可以实施其他数字成分来优化患者的结果，如药物提醒、跟踪遵守处方药物的情况和症状跟踪。在解释试验结果时，一个挑战是评估每种成分(可能还有它们的组合)的附加价值。量化干预的不同组成部分，并在分析中适当地解释它(例如，通过回归建模)可能是值得的。制定和评估复杂干预措施的框架[26可以指导基于理论的DTx干预的临床发展。

与之前工作的比较

我们的结果与目前可用的三个精神分裂症数字干预随机对照试验(rct)形成对比，它们都报告对妄想、幻觉、冷漠或戒断有好处。然而，大多数研究(n=150)是基于计算机的，而不是基于智能手机的[12］．另外两项研究规模较小，每项研究的参与者不足45人[10，11］．此外，3项研究中有2项没有假手术对照组，只使用了等待者对照组[11，12］．另一个重要的区别是，与之前对精神分裂症的数字干预不同，PEAR-004没有被整合到临床护理中，也没有使用个性化指导来指导和支持参与治疗。指导和支持参与，无论是由临床医生或训练有素的教练，都可以帮助为特定的患者量身定制治疗体验。作为一种处方数字疗法，PEAR-004的设计目的是由临床医生为患者开具处方，并集成到持续的治疗中。在这项研究中，不提供这种支持意味着知道什么对患者有帮助的负担被放在了患者身上，这可能会影响他们如何参与治疗。

将PEAR-004的治疗内容与以前一些针对精神分裂症患者的基于移动的数字健康干预措施的治疗内容进行比较是有指导意义的。类似FOCUS [13和积极分子[10]的应用中，PEAR-004的内容被组织成多个认知或行为策略领域，用户每天收到3次通知，提示他们参与应用。然而，PEAR-004的内容还包括一些独特的功能，如游戏化的元素，通过重复的技能练习，明确鼓励和激励技能的掌握，将练习推广到日常生活中，促进持久的改变。这些特征可能值得在未来的研究中探索。此外，PEAR-004和未来的DTx的内容可能受益于根据个人的特定需求定制的短期和长期目标设置，以及帮助用户实现其目标的机制。例如，PRIME干预措施[11在认知和行为领域有自我确定的目标设定，以及一个支持性的网络社区，既有年龄匹配的精神分裂症谱系障碍患者，也有激励教练。

在本研究中，PEAR-004或sham的治疗持续时间为12周，这与评估精神分裂症短期疗效的抗精神病药物试验结果一致。其他研究性DTx在精神病中的概念验证研究(如，积极分子[10];' (11])也进行了为期12周的治疗。此外，一些其他DTx产品(如食品和药物管理局批准的用于药物使用障碍的reSET [27和重置- o治疗阿片类药物使用障碍[28)在12周的治疗期后证明了疗效。虽然最优DTx干预的持续时间可能因适应症不同而不同，从平衡参与和疾病自我管理的利益的角度来看，12周的治疗持续时间似乎是合理的。在本研究中，也在第16周进行了最后一次随访。对这些数据进行了描述性的检查，并根据合理的要求提供了结果。总体而言，在第16周，主要或次要疗效指标在组间未观察到明显差异。如图S5所示多媒体附录1在第16周，两组患者PANSS总分的变化非常相似。

结论

在迄今为止规模最大的数字治疗精神分裂症的随机、假对照研究中，PEAR-004并没有显示出与假对照相比对PANSS总分主要结果的影响。次要的和探索性的结果也没有证明任何显著的好处，除了可能在抑郁症状的暂时改善。临床研究人员和研究患者对PEAR-004应用程序的满意度都很高。该研究提供了许多有用的科学和操作见解，可用于PEAR-004和其他研究性DTx的进一步临床开发。