针对背部、髋关节和膝关节疼痛的数字家庭锻炼项目的上市后随访:时间序列和配对分析的回顾性观察研究

介绍

在全球范围内，肌肉骨骼疾病是导致疾病负担不断增加的十大最重要因素之一，在所有年龄组中都很常见[1]。在这些疾病中，2019年非特异性腰痛占全球所有残疾调整生命年的2.5%，与1990年基线相比增加了46.9% [1]。在德国的医疗保健系统中，肌肉骨骼疾病是最常见的慢性疾病之一[2]并构成慢性疼痛、身体残疾和生活质量下降的主要原因[3.]。因此，肌肉骨骼疾病占重要的直接医疗保健费用，并引起相关的间接医疗保健费用。相关研究估计，在欧洲联盟，因肌肉骨骼疾病而导致生产力损失的成本高达欧盟国内生产总值的2% [4]。

对于退行性和非特异性肌肉骨骼疾病，运动治疗和患者教育被认为是管理肌肉骨骼疾病的国际指南的一线治疗组成部分[5，6]。然而，运动疗法的可及性是有限的[7]。数字家庭锻炼应用程序旨在替代或支持传统的面对面运动疗法来应对这一挑战。在此背景下，我们提出了独立数字治疗应用程序“Vivira”的首个上市后随访数据，这是一个完全批准的“Digitale Gesundheitsanwendung”(DiGA;“Digital - versorgung - gesetz”(DVG;德国的《数字医疗法案》[8，9]。虽然可以在其他地方找到对德国医疗保健系统的全面介绍[10]，医疗保健系统和DVG立法的几个关键要素应该在这里简要介绍。所有在德国就业的个人都必须参加一种法定健康保险，但不超过每年调整后的收入门槛。超过这个门槛，被保险的个人可以选择退出私人保险。类似的规则适用于自营职业者和某些特定群体(如联邦或州雇员)，而扩大的团结基金覆盖范围适用于定期投保的家庭成员(如儿童或残疾家庭成员)、退休人员和失业人员。保费的定义通常与风险无关，并以被保险人的总收入为基础。虽然每个人都可以自由选择不同的法定健康保险，而且不允许保险公司根据风险进行选择，但所有法定健康保险都有法律义务提供相同的集体合同福利。这种全面的保险制度覆盖了德国大约90%的人口。2019年的DVG是德国医疗保健系统的一项重大创新，因为它将数字疗法引入了德国的社会法律。在法定健康保险的集体合约福利一揽子计划中纳入数码医疗保险类别[11]。因此，所有法定健康保险都有义务在合格的卫生保健专业人员开具处方时报销这些数字疗法。然而，要获得DiGA的市场批准，数字疗法需要符合质量和安全标准，并需要证明德国药品和医疗器械监管机构Bundesinstitut f r Arzneimittel und medizinproduckte (BfArM)所概述的相关医疗有效性[12]。评估过程的一个重要特点是所谓的“快速通道”批准，一旦达到质量和安全标准，并且成功的科学评估尚未完成，但当局认为可能完成，则可以初步批准分配和偿还各自的DiGA，最长可达12个月。在初步批准期间，DiGA的制造商必须提供足够的证据证明所提议的DiGA的医疗有效性。如果论证失败，DiGA将不被授予永久上市资格，并撤销初步市场批准。

尽管监管要求欢迎创新的、以现实世界为基础的证据生成方法，但迄今为止，所有获得永久市场批准的成功尝试都依赖于传统的随机对照试验[13，14]。尽管如此，为了更好地理解非试验条件下的处方、使用和结果数据，人们对来自永久列出的diga的真实世界观察数据的兴趣越来越大。因此，本研究旨在评估DiGA Vivira在现实环境中对自我报告的疼痛强度和功能评分的影响。

方法

招聘

我们进行了一项基于自我报告的疼痛评分、功能评分和潴留数据的回顾性观察研究。除了这些结果外，患者还报告了基线时的人口统计信息(年龄和性别)、疼痛区域和疼痛持续时间。我们使用了2020年10月20日至2021年6月22日期间患者报告的数据，并纳入了所有可用的Vivira软件版本。所有患者根据DiGAV (digital - gesundheitsanwendungen - verordnung)第4条的规定同意在本研究中使用其数据。数字健康应用法案)。所有收集到的数据都按照德国数据保护条例(Datenschutz-Grundverordnung)进行存储。我们在德国临床试验中心注册了这项研究(Deutsches Register Klinischer studen，参考文献DRKS00024051)。注册使用Vivira治疗完全由各自的医生决定，不受制造商的任何控制。纳入标准见文本框1。

根据纳入标准，我们纳入了3629例患者，这些患者入组后至少有一项完整的评估可以进行分析。

伦理批准

该研究和潜在的评价概念得到了巴登-符腾堡州医学协会伦理委员会(Ethikkommission der Landesärztekammer baden -符腾堡州，F-2021-010)的批准。

体育锻炼组成和进展模块

注册后，该应用程序会提示参与者完成初步评估，通过一系列参与者可以完成或不完成的练习(即通过不同的运动练习进行二元评估)来评估当前的功能状态(即力量，流动性和协调方面的限制)。评估的具体扩展考虑了参与者先前存在的运动限制(例如，无法完成评估提示需要髋关节和膝关节屈90°，无法保持稳定的休息位置，或无法坐在脚跟上)。每个测试的完成和未完成都分配了权重，以便计算强度、机动性和协调性的功能分数。每个重量的定义是基于骨科医生和物理治疗师的跨学科专家小组。初步评估的基本原则遵循区域相互依存的治疗概念，该概念已在其他地方详细描述[15，16]。简而言之，它形式化了临床观察，即在肌肉骨骼疾病的背景下，应用于一个解剖区域的治疗干预可以对其他解剖区域的疼痛和活动范围产生积极影响。

一旦参与者完成了初步评估，该应用程序就会自动从120种不同的练习中合成一套个性化的4种练习。每个练习都包含一个二维进度模块。在增加运动的复杂性(即增加一系列运动变化或增加另一个运动组成部分)之前，逐渐增加运动强度(即增加重复次数和运动持续时间)。该应用程序根据参与者的反馈修改练习的强度、复杂程度和组成。参与者需要在每次练习后提供二元反馈，以确保提示的练习不会引发新的疼痛感觉，也不会加剧现有的疼痛，然后再提示下一个练习。这个反馈指导了锻炼计划的自动定制过程。图1说明了应用程序的用户界面。

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自我报告结果测量

该应用程序根据口头数字评定量表(VNRS)收集当前和自我评估的疼痛强度[17每周一次。

功能评分基于对功能状态的初步评估，如上所述。作为虚拟随访，每4周对参与者进行一次重新评估。完成后，更新的功能状态沿着3个维度的力量，流动性和协调提供。此外，计算一个综合(总)分数。

统计方法

用于自我报告疼痛强度的假设检验是双侧Skillings-Mack检验，这对于不平衡和不完整的块设计或由于设计或随机缺失而存在数据缺失的情况特别有用。对于功能评分，由于完成运动评估的高损耗，有意义的时间分析是不可行的，因此，我们计算匹配对。我们采用Wilcoxon有符号秩检验作为假设检验，并计算IQR。我们使用完成功能报告之间的中间间隔(天)来形成队列，我们将其称为“第一到第二条目”、“第一到第三条目”和“第一到第四条目”。所有参与者在每次进入时的基线与自己相匹配。我们使用Bonferroni方法来控制家庭错误，并报告了Skillings-Mack检验和Wilcoxon符号秩检验的修正α水平。

我们采用卡方检验来调查不同年龄组参与者疼痛区域(即上背部、下背部、髋关节或膝关节)和疼痛持续时间(即急性、亚急性或慢性)的基线差异。为了说明每个卡方检验的标准化残差，我们绘制了马赛克图。我们根据全球共识记录了入组时的总体疼痛评分并对疼痛持续时间进行了分类[18，19]。

结果

用户数据

共有3629例患者符合纳入标准，并在12周内提供了与个体内对照进行比较所需的至少两个数据点。我们以年龄分组来研究不同年龄组间疼痛持续时间和疼痛区域的差异。表1呈现患者的基线特征。

使用卡方检验，女性和男性患者的数量在4次评估中没有显著差异(χ²₄= 1.9;P=综合成绩)。此外，我们还调查了年龄和性别这两个主要人口统计学特征是否影响疼痛持续时间和疼痛区域。我们观察到疼痛持续时间与年龄组(χ²₁₀= 24.36;P<措施)。此外，我们观察到性别与疼痛持续时间(χ²₂= 12.09;P=.002)及疼痛区(χ²_3.= 33.73;P<措施)。图2说明了这些发现，和多媒体附录1，多媒体附录2，多媒体附录3,多媒体附录4使用列联表进一步描述这些结果。

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评估患者报告的疼痛强度

在形成特定适应症层之前，我们注意到疼痛评分在2、4、8和12周(T₃₆₂₈= 5308;P<措施)。基线、2周、4周、8周和12周时的平均疼痛强度值(10分制)分别为5.42 (SD 1.79)、4.36 (SD 2.21)、3.99 (SD 2.22)、3.84 (SD 2.27)和3.48 (SD 2.36)。图3和表2说明这些差异，并报告其他层特异性(即不同疼痛区域和疼痛持续时间)结果。

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患者报告的功能评估

慢性疾病似乎在力量、活动能力和协调能力以及总分方面有所改善(表3-6)。这一发现在所有提交的功能评分(多媒体附录5和多媒体附录6)。在慢性疾病中，只有慢性髋关节疼痛患者在完成提交的功能评分(多媒体附录5和多媒体附录6)。总的来说，力量评分在研究的大多数疼痛区域显示出显著的改善。然而，急性下背部疼痛、急性上背部疼痛和急性髋关节疼痛的患者在第一次和第二次功能评分之间的力量评分没有显着改善(表3-6)。

只有急性下背部疼痛的患者，继续进行运动并随后提交进一步的功能评分，才能显著改善力量评分(多媒体附录5)。同样，慢性疾病患者的活动能力和协调能力得分改善特别好，但慢性髋关节疼痛患者没有明显改善。然而，与疼痛评分相比，我们没有看到第一次报告间隔后的改善趋于平稳，而是看到了持续的改善，特别是在活动能力和力量评分(多媒体附录5和多媒体附录6)。

留任评估

我们的分析显示，4周后，家庭锻炼应用Vivira对下背部疼痛的总体保留率为36.6%(601/1642)，对上背部疼痛的保留率为34.7%(419/1209)，对臀部疼痛的保留率为42.4%(122/288)，对膝盖疼痛的保留率为38.4%(188/490)。图4；多媒体附录7)。12周后，保留率从8%(急性下背部疼痛和慢性上背部疼痛)到20%(急性膝关节疼痛)不等，平均为14% (多媒体附录7)。

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讨论

主要研究结果

数据显示了主要结局的改善，如总体疼痛强度的显着降低，以及大多数次要结局(疼痛区域;根据疼痛持续时间划分疼痛区域，用VNRS评估;和功能分数)。急性疼痛强度的降低仅在腰痛患者中观察到，而我们在其他患者中没有观察到明显的变化。假设医生没有为未被批准的病症范围覆盖的病症开Vivira，我们假设髋关节和膝关节的大多数急性疼痛发作反映了先前存在的结构和退行性疾病(例如，活动性骨关节炎)的急性恶化，仅靠自我指导的家庭锻炼计划无法充分解决。然而，基于髋关节和膝关节组有限样本量的结论值得仔细考虑。

任何患者报告结果的统计学显著变化本身并不反映临床有意义的效果。因此，需要讨论疼痛评分的变化是否也反映了临床显著的变化。对于急性疼痛，相关工作已经建立了不同疼痛评分及其对不同治疗干预措施的反应的稳健等效性。Holdgate等[20.[估计疼痛评分降低1.2到1.6分在VNRS上是最小的临床显著差异。对于慢性疼痛，已经建立了一个广泛的共识，即如果疼痛强度比初始疼痛强度减少了30%，则可以假设具有临床意义的重要差异[21，22]。将这些阈值应用于手头的数据，我们得出结论，在2周、4周、8周和12周后实现的疼痛评分降低(减少1.94分)完全在最小临床显著差异的范围内。12周后，所有疼痛区域的疼痛强度降低了约30%，大多数疼痛区域(上背部、髋关节和膝关节)也超过了临床重要的差异阈值。然而，为什么应用程序的效果在早期使用阶段后会趋于稳定，这一点仍有待讨论。我们假设，如现有文献所示，主要的非特异性和退行性肌肉骨骼疾病可以通过长期保持恒定的运动强度来有效地解决[23，24]。此外，我们使用了来自骨科医生和物理治疗师小组的跨学科专家共识，以及来自家庭锻炼计划的随机对照试验的数据来评估本研究结果的合理性[25]。然而，由于数据集中的高损耗，对潜在偏差的仔细解释是有必要的。

二次结果

与疼痛强度的改善一致，我们看到大多数适应症亚组的功能评分和疼痛持续时间都有显着改善。这些改善特别强调慢性病。有趣的是，除了亚急性和慢性力量评分外，一般髋关节状况和急性髋关节疼痛的反应没有相关的幅度。我们将此归因于这类患者中大多数患有骨关节炎或髋关节的其他退行性疾病，与膝关节退行性疾病相比，这些疾病通常与更大的活动范围限制有关。此外，任何退行性肌肉骨骼疾病的急性疼痛发作都可能反映病情恶化，而运动计划可能无法为这种情况提供理想的治疗干预。此外，我们意识到这个亚组的样本量很小，因此认为这个亚组分析的解释力非常有限。第二个值得注意的方面是对协调性的评估，仅在慢性下背部疼痛、慢性上背部疼痛和慢性膝关节疼痛的患者中显示出显著的改善。与大多数适应症亚组和疼痛持续时间都有显著改善的力量和活动能力评估相比，协调性维度的有限表现要么反映了通过个体化锻炼计划改善协调能力的刺激不足，要么反映了协调性方面的综合缺陷滞后于力量和活动能力评分的反应。根据地区相互依存的原则，我们认为后者是可行的[15，16]。因此，我们在所有疼痛区域的慢性疼痛患者中，在延长使用阶段的协调评分中看到了更持久的反应(多媒体附录5和多媒体附录6)。另一个方面涉及随着使用时间推移的改进模式。与疼痛评分下降(在早期使用阶段后趋于平稳，并在随后的维护使用阶段主要保持)相反，我们看到功能评分的持续改善(多媒体附录5和多媒体附录6)。

优势与局限

本研究的优势在于庞大的现实世界处方数据集，以及在DVG监管框架内使用DiGA提供的第一个基于处方的肌肉骨骼疾病上市后数据。研究结果提供了对现实世界护理环境中预期的临床效果的见解，并强调了复杂的患者报告数据集的方法学挑战。2016年美国《21世纪治愈法案》的出台和欧洲药品管理局的沟通立场都强调了这些数据对于全面评估新型和数字疗法的重要性[26，27]。然而，我们的研究中存在一些相关的局限性，这些局限性主要影响了我们研究结果的外部有效性。首先，我们假设入组遵循相对的自我选择机制，这就引入了我们无法控制的相关选择偏倚。其次，尽管我们的数据显示保留率高于平均水平，但我们注意到在所有地层中都有相关的后续损失，这可能是不同性质的。然而，这并不意外，因为相关工作也报告了参与数字健康应用程序的人数显著下降[28，29]，我们认为它充分反映了当前现实世界的使用模式。由于现实环境的限制，我们无法记录参与者的任何病史，包括可能影响初始疼痛的其他事件，疼痛强度的发展，或测量的潜在影响(包括但不限于其他身体或心理疾病的发生)或患者的成熟(例如，适应持续或慢性疼痛，并发展可能影响疼痛强度感知的应对机制)。此外，我们无法测量患者对数字干预的熟悉程度。由于患者也可能由于其他不可控因素而改善，我们需要承认向均值回归的潜在可能性。与大多数观察性研究一样，测量结果可能会影响结果。然而，由于测量包含在干预本身中，我们认为，与其他在干预之外进行测量的工作(例如，医生的前后检查)相比，本研究中的影响较小。最后，我们认为运动评估的二元结果的基于共识的离散转换在方法上具有挑战性，因此，需要进行定量验证。

与前期工作比较

这项工作补充了其他地方发表的相同数字家庭锻炼计划的初步使用数据[30.]。虽然初步数据也显示了分层前疼痛强度的显着和临床相关的降低，但该研究在特定适应症水平上提供了更有力的解释，并显示了上肢和下肢疼痛患者以及亚急性和慢性髋关节和膝关节疼痛亚群的疼痛强度的显着改善。虽然本分析的保留率比初步分析的保留率要高得多，但本研究对随访的损失很高，可能存在差异，这可能导致选择偏差。保留是对使用和结果数据进行足够细致的分析所必需的，这是数字治疗的一个很好的问题。Baumel等[29]报告称，所有被调查的数字健康应用的平均30天留存率为3.3% (IQR为6.2%)。尽管他们的分析仅限于精神健康状况的数字疗法，并且只包括那些在互联网和已建立的在线商店(即谷歌Play Store)上免费提供的应用程序，但它很好地体现了许多数字疗法的刻板留存曲线，并强调了提高数字疗法留存率的共同挑战。与这些数据相比，我们的研究显示高于平均留存率(图4；多媒体附录7)。然而，我们知道，免费使用的数字健康应用程序与diga和类似的处方数字健康应用程序相比，可能具有不同的互动和留存动态。Pratap等[28]确定了(1)医生或心理治疗师要求的处方，(2)至少存在一种特定疾病，以及(3)中老年人是导致较高保留率的因素。从我们的角度来看，我们调查Vivira的所有因素都满足了。因此，我们假设数字健康应用程序的平均留存率可能明显高于免费使用的数字健康应用程序，尽管需要进一步的研究来获得所需的证据。此外，患者对有效性和游戏化因素的感知可能有助于提高保留率，尽管这一领域的现有证据需要进一步证实[31，32]。

结论

数字治疗可以大规模提供可获得和易于获得的治疗手段，以有效解决由非特异性和退行性肌肉骨骼疾病引起的日益增长的护理需求。这项工作提出了第一个上市后数据，以证明DVG下的数字处方家庭锻炼计划对广泛的非特异性和退行性肌肉骨骼疾病的实际效果。证明具有统计学意义和临床相关的效果对于将数字疗法作为肌肉骨骼健康领域的一种治疗选择至关重要。正如本研究所报道的那样，复杂的用户报告的观察数据带来了分析上的挑战，并且尚未成为数字治疗评估过程中的标准特征。然而，这些数据可能会补充验证性试验数据，用于数字治疗有效性的临床和监管评估。