利用大临床试验数据对不同年龄组不良事件进行人群分析

介绍

临床试验探索和评估临床干预的安全性和有效性。许多临床试验干预措施是实验性的，因此与标准临床实践相比，它们对参与者健康产生不利影响的风险更大。本研究的不良事件数据摘自ClinicalTrials.gov。ClincialTrials.gov将不良事件定义为临床试验期间健康状况的不利变化，包括异常的实验室结果[1]。严重不良事件包括导致死亡、残疾、出生缺陷、住院、延长住院时间或危及生命的事件。

不良事件报告是评估新疗法和新药治疗安全性的重要指标。根据文献，不良事件可能是美国人死亡的主要原因之一[2]。严重的不良事件可能导致住院治疗、出现危及生命的症状，甚至患者死亡[3.，4]。研究还发现，不良反应是儿童受伤的重要原因[4]。因此，分析临床研究中不良事件的模式对公共卫生具有重要意义，对临床研究具有重要价值。

药物研究表明，在临床研究中，年龄是影响不良事件发生率的重要因素。例如，在心力衰竭患者中，地高辛的不良事件发生率随着年龄的增长而逐渐增加，从50岁以下患者的1.7%到80岁以上患者的5.4%。地高辛中毒住院率也随年龄增长而增加[5]。此外，最近的一项研究发现，年龄和肥胖是髋关节置换术后不良事件的重要危险因素[6]。此外，一项吸入皮质类固醇治疗儿童哮喘的临床试验发现，咳嗽和口周皮炎在6岁以下儿童中更为常见，而声音嘶哑在较大的儿童中更为常见[7]。这些研究分析了个体治疗与不良事件之间的关系。然而，目前缺乏不良事件与患者年龄相关性的人群健康水平分析。

本研究的目的是比较不同年龄组临床试验中不良事件的发生率和多样性，揭示患者年龄组之间潜在不良事件的差异。与个体临床试验中的标准不良事件分析相比，本研究侧重于比较不同年龄组17,853项试验和6,808,619名可能采用不同干预措施的参与者之间的不良事件。在临床试验中观察到的不良事件不一定是由试验干预引起的。不良事件可能从招募的参与者人群中遗传，这是计划和开展临床试验时考虑的关键因素。我们的目的是揭示临床试验中不同年龄组人群水平的不良事件风险和模式，为研究人员在未来的临床试验准备中提供信息。目前，在这一知识水平上存在差距。

方法

数据提取和准备

本研究的源数据摘自ClinicalTrials.gov，该网站是最大的公共临床试验数据库[1，8]。我们下载了2000年至2014年提交的186339项临床试验研究，从中提取了17853项发表了实际结果的研究。使用XML解析器[9]从临床试验报告中提取数据元素，我们收集了临床试验标题、赞助者类型、干预措施、参与者年龄、分组和不良事件。在本研究中，我们重点分析了年龄类别及其与不良事件的关系。

我们总共收集了6,808,619名临床试验参与者和大约11,000种不良事件。根据报告的平均年龄，除70至100岁组外，每个试验组的研究人群以10年为单位分为8个年龄组。不良事件最初在报告中以不同的术语进行编码，例如《规管活动医学词典》(MedDRA) [10，11]、世界卫生组织不良反应术语[12]，而国际疾病分类第九版［13]。我们使用MetaMap应用程序将提取的报告不良事件映射到基于统一医学语言系统(UMLS)的标准化概念中[14，15在不同的试验中标准化术语。将收集到的不良事件分为26组MedDRA系统器官分类(soc) [10]基于ClinicalTrials.gov提供的分类。提取的数据存储在临床试验不良事件数据库中进行分析[9]。我们从不良事件发生率和不良事件多样性两个角度分析年龄与不良事件的关系。采用Excel 2016 (Microsoft Corp .)统计软件包对汇总数据进行统计分析。

不良事件发生率分析

不良事件的发生率通常被用来评价一种新疗法的安全性。如果某一不良事件在临床试验中发生率较高，则表明该事件更有可能在研究患者中发生。对于每个试验组的每个不良事件，我们收集了受影响患者的总数和高危患者的数量。每项研究的发生率计算为受不良事件影响的高危患者的百分比。许多人口水平的研究分析了不同年龄组和临床环境(如住院、门诊、出院后和养老院)的不良事件发生率。然而，在过去，对临床试验研究中不良事件的研究主要集中在单个药物和选定的参与者群体上。缺乏对不同年龄组不良事件和临床试验干预措施的人群水平分析。本研究的目的是通过比较临床试验中不同年龄组不良事件的发生率和多样性，对临床试验中的不良事件发生率进行系统分析，填补这一知识空白。

不良事件多样性分析

不良事件多样性检查临床研究中发生的不同类型不良事件(如心力衰竭、抑郁、患者死亡)的数量。不良事件发生的多样性是评估干预风险的重要因素;然而，它经常被忽视。当一项研究治疗与人群中多种不良事件相关时，开发有效的程序来预防和治疗不良事件的复杂性和成本也会增加[16，17]。为了比较不良事件的多样性，我们根据年龄组对每个试验组的参与者进行了分类。然后，我们总结了试验中每个年龄组发生的不同类型的不良事件。不良事件多样性在试验组水平上计算。例如，如果一项研究的试验组有心衰、头晕和恶心的不良事件，那么该试验组的多样性将是3。每个年龄组不良事件多样性的平均值计算为不同不良事件类型的数量除以该年龄组试验组的数量，这表示每个试验组中不同不良事件的平均数量。为了进一步评估不同器官系统的不良事件多样性，将不良事件分类为26个MedDRA soc。然后，我们比较了8个年龄组中每个器官类别的不良事件多样性。

结果

不良事件发生率

图1显示每个年龄组的平均不良事件发生率。受影响的患者总数和相应的MedDRA soc也显示在图1．结果显示，20 ~ 29岁不良事件发生率最低，为20.76%。以0 ~ 9岁年龄组发病率最高，为31.41%P= .02点（P< . 05,t测试)与最低组(20至29岁)相比。0 ~ 9岁组与20 ~ 29岁组的风险差异为10.6% (SE 0.00070)。结果表明，在人口水平上，幼儿比青年成人参照组更容易发生不良事件。第二高发人群为50 ~ 59岁，发病率为30.09%P<措施（t测试)，与20到29岁的人群相比。50 ~ 59岁组与20 ~ 29岁组的风险差异为9.3% (SE 0.00059)。一般来说，在非儿科组(30岁及以下)，发病率随着年龄的增长而增加。然而，60岁以上患者组的不良事件发生率略有下降，但其确切原因尚不清楚。一般来说,图1呈现非线性趋势，在0 ~ 9岁和50 ~ 59岁年龄组出现峰值。

图2列出在不同临床试验中与其他年龄组相比发病率较高的每个年龄组的主要不良事件示例。在每个年龄组中，我们选择了最重要的事件(P< . 01,t测试)与对照组比较。对照组由报告相同事件的试验组成，但患者不在同一年龄组。例如，针对0 - 9岁年龄组和不良事件咽炎，我们可以找到316项试验，该年龄组的平均发病率为3.93%。对照组包括299项试验，在10至100岁的患者组中报告了相同的事件(平均发病率为2.17%)。使用t我们有比较两组的测试P< . 01,which statistically shows that pharyngitis is significantly higher among the young child group across clinical trials. The results in图2表明个体不良事件在不同年龄组的发病率方面存在显著差异。通常共享的非严重事件被过滤(参见多媒体附录1)。数据还表明，在每个年龄组中都有明显的不良事件模式。例如，0至9岁年龄组在感染和侵染方面出现了大量不良事件:该组前9个事件中有7个是感染事件。年轻成人(20-29岁组)表现出生殖系统和肌肉骨骼系统的不良事件;老年人(30-49岁组)在精神疾病和呼吸系统疾病类别中显示出更高的不良事件水平。血液系统事件和胃肠道事件在50 - 59岁年龄组中较高，年龄最大的患者(60-100岁组)患心血管疾病的风险通常明显高于其他年龄组。

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不良事件的多样性

在6,808,619名参与者中观察到大约11,000种不同的不良事件类型。在试验组水平上进行不良事件多样性分析，其中一组患者接受相同的临床干预(如药物、手术)。我们首先分析了不同患者组之间的差异。图3老年患者组(50岁及以上)与年轻患者组相比，不良事件的多样性水平要高得多。多样性最低的群体是20至29岁的年轻人群体。幼儿组(0 ~ 9岁)的不良事件多样性也高于青壮年组(20 ~ 29岁)。平均而言，青壮年组观察到17.71例不良事件/组(95% CI 15.72-19.70, SE 1.02)。幼儿组平均出现32.58个不同类型的事件/组(95% CI 31.49 ~ 34.71, SE 1.09)，是青壮年组的1.84倍(P<措施)。与受影响最小的20 ~ 29岁组相比，30 ~ 69岁患者的不良事件多样性随着患者年龄的增加而显著增加，每个年龄组的平均发生率为77%。70 ~ 100岁组的多样性水平最高，为55.55个事件/组(95% CI 49.93 ~ 61.17, SE 2.867)，是20 ~ 29岁青壮年组的3.44倍(P <措施)。招募老年患者的临床试验显示出明显更高的不良事件多样性水平，与年轻人相比，年龄小于20岁的儿童的临床试验也具有更高的不良事件多样性水平。

在图4，将不良事件分为26个MedDRA soc。我们分析了各年龄组和soc的不良事件多样性。请注意，括号中显示了低试验支持度的事件多样性值;这些事件记录在不到30个临床试验中。图4显示soc多样性分析结果的热图。不良事件的多样性在同一排不同器官类别的年龄组中进行比较。同一类别(即同一数据行)中较高的多样性用红色表示;绿色的多样性较低。当与最高或最低值进行比较时，根据多样性值的百分位数呈现颜色强度。总体模式与先前的分析相似，即老年患者组(50岁及以上)通常表现出更多类型的不良事件。然而，在分析个体soc的多样性水平时，我们可以观察到不同年龄组的一些不同模式。例如，与年轻成年组相比，0至9岁年龄组在感染和感染(10.36事件/组)、一般疾病(6.16事件/组)以及皮肤和皮下组织疾病(5.21事件/组)方面的不良事件差异很大。10 ~ 19岁组患者更容易发生的不良事件包括耳部和迷宫症(1.94件/组);免疫系统疾病(1.75例/组); and pregnancy, puerperium, and perinatal conditions (3.79 events/arm) when compared to all other groups. The 20 to 29 years-old group is more diverse in congenital, familial, and genetic disorders (3.05 events/arm) and reproductive system and breast diseases (2.68 events/arm) and higher in pregnancy, puerperium, and perinatal conditions (4.98 events/arm). The 30 to 39 years-old group is more diverse in congenital, familial, and genetic disorders (2.32 events/arm) and pregnancy disorders (2.40 events/arm) and notably higher in psychiatric disorders (3.75 events/arm). The 40 to 49 years-old group also has a high level of event diversity in psychiatric disorders (3.56 events/arm). The three groups of patients older than 50 years generally have a higher event diversity than younger groups, except in the SOCs immune system; congenital, familial, and genetic disorders; and, as expected, pregnancy conditions.

图5显示各年龄组不良事件多样性的排名。在同一年龄组(即同一列)中比较排名，在26个类别中，从多样性最高的1到多样性最低的26排序。右边的最后一列显示了每个类别在所有年龄组中的总排名。在每一列中，最高的多样性值用红色表示，最低的多样性值用白色表示。其他值根据其在最高值和最低值之间的规范化值百分位数呈现。总的结果是图5显示感染和感染类别在大多数年龄组中具有最高的平均多样性水平，其次是胃肠道疾病和一般疾病。最低的类别是免疫系统失调、内分泌失调和社会环境。

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讨论

主要研究结果

我们进行了一项人群研究来分析临床试验参与者的不良事件风险。这项研究不同于患者水平的不良事件分析，因为我们整合了大量的临床试验数据来进行人群水平的分析，观察不同年龄组的不良事件风险模式。我们发现年轻儿科患者和老年患者不良事件的发生率和多样性更高。与所有其他年龄组相比，最年轻年龄组的不良事件总发生率较高。此外，在感染事件和一般事件类别中，该组不良事件的发生率明显更高。老年人(60岁以上)心脏疾病和血管疾病的发病率相对较高。当对26个soc进行比较时，我们观察到不良事件模式的多样性在不同年龄组之间存在显着差异。在大多数soc中，老年患者的不良事件多样性水平明显更高，而在某些soc中，年轻年龄组的不良事件多样性水平更高。

相关的研究

以前的研究主要集中在不同临床环境下人群水平的不良事件发生率。加拿大不良事件研究[18在280万住院患者中，不良事件发生率为7.5%。老年患者更容易受到不良事件的影响。该研究还表明，在加拿大急症医院收治的250万人中，9250至23750人死于不良事件是可以避免的。一项对1000名出院患者记录的研究显示，老年患者(65岁及以上)的药物不良事件发生率较高(18.7%)[19]。在确定的事件中，35%被认为是可以预防的，32%是严重事件。对8项研究的系统回顾[20.6个国家关于院内不良事件的调查结果显示，不良事件发生率中位数为9.2%，其中约43.5%的不良事件是可以预防的。在门诊情况下，一项研究表明，1995年至2005年间，与不良事件相关的就诊人数有所增加[21]。此外，不良事件的发生率也随着患者年龄的增长而增加。本研究表明，患者年龄是不良事件相关就诊的重要危险因素之一。65岁及以上患者的不良事件就诊高峰为每1000例患者47例。一项儿科研究[22研究表明，儿科住院的不良事件发生率约为1%，其中约0.6%是可预防的，而非老年人住院的不良事件发生率为1.5%。危重护理安全研究[23]显示，在391例被研究的患者中，20.2%的患者发生了120起不良事件，其中54%的事件是可以预防的。

与这些侧重于卫生保健环境中可预防的不良事件的研究相比，临床研究中的不良事件发生率在所有年龄组中的发生率明显更高，平均为27.0%。许多临床研究干预措施本质上是实验性的，因此固有地比正常的临床干预具有更高的风险水平。住院治疗通常使用成熟的干预方案，使用经过验证的上市后药物或程序，而临床试验通常用于测试实验性干预措施。例如，在旨在开发新药的临床试验中，只有大约十分之一的药物会得到美国食品和药物管理局的批准[24，25]。由于不良事件的风险，许多试验在过程中被取消或被测试的物质不被批准。这表明不良事件风险评估对临床研究准备至关重要。本研究为临床研究者在规划临床试验时评估目标年龄组的试验不良事件风险提供了定量参考。

临床试验不良事件与参与者年龄

年龄是最常用的临床研究招募标准之一[26，27]，在临床研究中，不良事件风险是评估靶向干预安全性的主要标准[28]。然而，很少有系统的研究探讨不良临床试验结果与参与者年龄之间的关系。本研究通过关注人群健康水平临床试验中的不良事件模式填补了这一空白。这项研究表明，年龄相关的不良事件可能是临床试验计划、招募和监测的重要因素。此外，在各种综述中讨论了在临床试验中招募更多儿童的重要性[29，30.]。我们的研究结果表明，儿童发生不良事件的风险更高;然而，尽管已经建立了许多法规来提高儿童在临床研究中的安全性，但仍然缺乏基于证据的支持来帮助临床研究者在临床研究的早期阶段估计儿童的不良事件风险[28，31]。这项研究表明，不良事件分布在年龄组中显示出强烈的分类模式，为估计不良事件的风险提供了一个人群基线。同样，许多研究已经证实，老年患者发生不良事件的风险更高。我们的研究表明，在老年人群中，不仅不良事件发生率更高，临床试验中不良事件的多样性也明显更高。此外，特定不良事件可能在一个年龄组中比另一个年龄组更常见，如幼儿组感染事件发生率较高或中年组精神疾病发生率最高。

局限性和未来工作

由于ClinicalTrials.gov上的数据粒度，本研究是有限的。ClinicalTrials.gov上的报告不包括个体患者水平的不良事件多样性;例如，我们无法确定在单个患者中发生了多少不同的不良事件。因此，我们在试验组水平上进行了不良事件多样性分析，并按MedDRE器官类别对事件进行了分类。当患者参加多个试验时，无法识别个体患者也可能产生偏倚，尽管我们估计参加多个试验的患者比例很低，因为大多数试验排除了同时参加其他试验的患者。此外，某些类型的研究可能在一个年龄组中比另一个年龄组更常见，这可能导致某种不良事件的发生率更高。例如，与老年患者相比，可能很少对年轻患者进行精神病学研究。对于非严重事件，ClinicalTrials.gov网站上的一些试验只报告了在试验的任何一组中频率超过5%的事件。这可能会导致对非严重事件的潜在低估。我们使用MetaMap [14]到规范化术语，这可能不会将术语100%正确地规范化到UMLS概念。然而，一些研究评估了MetaMap的性能[32，33]，发现MetaMap的准确率超过90%。MedDRA系统类别于2016年3月更新，包括一个名为产品问题的新类别。新的系统类包含与设备问题相关的事件。我们目前没有这一类的不良事件。我们还想在人群水平上比较干预组和安慰剂组之间不良事件模式的差异。然而，这需要我们开发新的自然语言处理方法来系统地从自由文本试验组描述中识别安慰剂组和干预组。这将是我们未来的工作。

结论

在人群水平上，临床试验研究中的不良事件发生率高达27.0%，高于各种患者护理环境中报道的发生率(7%-20%)。临床试验就其性质而言可能包括更大的不良事件风险。在临床试验中，幼儿和老年患者出现不良事件的风险较高。不同器官类别的不良事件类型的模式在年龄组中是不同的。应采用循证风险分析来促进临床试验的设计和规划。