诊断过程的贝叶斯网络分析及其准确性，以确定临床医生如何估计危重患者的心功能:前瞻性观察队列研究

简介

背景

对于因循环性休克而入住重症监护室(ICU)的血流动力学不稳定患者，诊断和治疗决策最初依赖于临床检查的准确评估[1，2］．休克是导致细胞氧利用不足的循环衰竭的临床表现，常伴有全身性动脉低血压、组织低灌注的临床体征和高乳酸血症[3.］．大约三分之一的危重病人经历循环休克，这与发病率和死亡率的增加有关[4］．

危重病人的血流动力学评估具有挑战性;根据休克类型的不同，患者的循环血容量、心脏收缩力、交感神经活动、血管张力和微循环功能障碍的状态变化很大。此外，如果存在合并症，评估更加困难。5］．目前，基于临床检查的血流动力学估计值在单变量和多变量分析中均显示与心脏指数相关性较差，且这些估计值并不比抛硬币更好[6］．由于临床检查评估患者血液动力学状态的能力有限，医生通常主要根据先进监测技术获得的信息来改变治疗方法[7］．然而，当临床检查不能导致明确诊断，或当患者对初始治疗无反应时，目前建议并希望采用先进的监测技术[2，8］．因此，应重视改善临床检查时的血流动力学估计，避免技术辅助的不当滥用[9］．

为血流动力学估计开发改进的临床检查结构的第一步是研究当前的临床实践。为了了解学生和医生如何诊断低心脏指数，可以使用贝叶斯网络来深入了解对血液动力学状态的有根据猜测背后的思维过程。

由于贝叶斯网络在没有混杂因素的情况下可以被解释为因果网络，因此在其他医学领域的决策支持中，贝叶斯网络经常被用于对领域知识建模[10-13］．通过结合先验知识和数据中的不确定性，贝叶斯网络允许执行推理任务，从而在变量之间建立有条件的，可能是因果的依赖关系[14］．条件概率查询是研究临床推理的有趣工具，它被视为一个附加的思维过程，在每一步中，信息都是根据先前获得的信息来解释的。

目标

本研究的目的是利用贝叶斯网络，基于目前使用贝叶斯方法的标准化临床检查，调查ICU急性住院患者心功能评估的决策过程。此外，我们的目的是确定目前标准化临床检查的诊断准确性，以估计急性入住ICU的患者的心功能。

方法

设计、设置和参与者

本研究是前瞻性观察队列简单重症监护研究i (SICS-I)的一个预先定义的子研究(ClinicalTrial.gov试验注册:NCT02912624) [15］．该研究已获得当地机构审查委员会(METc M15.168207)的批准。在SICS-I中，所有预计住院超过24小时的连续急性入院的成年人都在ICU入院的第一天被纳入。获得所有患者或其亲属的书面知情同意。本研究的报告遵循诊断准确性研究报告标准指南[16］．

目标

主要目的是确定临床检查期间测量的变量与检查者所作的心功能估计相关的条件概率。

本研究的次要目的是评估检查人员对心功能估计的诊断准确性，并将其与重症监护超声(CCUS)测量的心脏指数进行比较。

贝叶斯网络分析

贝叶斯网络是概率模型，它以有向无环图的形式表示一组变量之间的条件依赖关系。在图中，每个变量都表示为一个节点，连接节点的有向边(弧)表示变量之间的条件依赖关系。给定有向无环图所暗示的条件(in)依赖性，所有变量的联合概率分布可以分解为更简单的局部概率分布的乘积。

从临床检查期间登记的初始变量集中，从床边监视器和患者记录文件、灌注器、体检和心功能估计中获得的14个临床变量被纳入建模(多媒体附件1)．根据研究方案中提供的定义，对所有连续变量进行离散化。离散化后各变量之间的相关系数采用相关强度的Cramér V检验计算。

使用Max-Min爬坡算法和贝叶斯-狄利克雷等效评分度量来学习网络结构，该算法在R包“bnlearn”中实现[17］．Max-Min爬坡算法搜索最佳网络结构(即最佳有向无环图)，使贝叶斯-狄利克雷等效评分指标最大化。为此，算法从一个初始的有向无环图开始，然后通过迭代地增加、删除和反转各个边来改进贝叶斯-狄利克雷等效分数，直到贝叶斯-狄利克雷等效分数不再进一步提高[18］．

可以应用一组限制来强制网络中弧之间的某些连接，从而实现先验知识先天的［13］．表示已知依赖关系的弧线可以被列入白名单(即，强制出现在有向无环图中)，而表示不可能依赖关系的弧线可以被列入黑名单(即，从有向无环图中排除)。在这个网络中，年龄而且性别不是由任何其他变量决定的，所以从其他变量到这两个的所有弧线都被列入了黑名单。同样,作为估计不影响任何临床变量，任何弧度估计其他变量也被列入了黑名单。

在定义约束条件后，为了获得单个网络边的存在性和方向性的置信度，应用了自举技术。从原始数据中生成R=2000个bootstrap样本，使用Max-Min爬坡算法为每个bootstrap数据集搜索最优网络。这就给出了R=2000个最佳网络，边缘存在的置信度范围从0(从0个bootstrap样本中学习到)到1(从所有bootstrap样本中学习到)[13］．为了进一步提高最终网络或共识网络的鲁棒性，如果计算的显著性阈值较低，我们将弧强度的最小显著性阈值定义为0.700，否则接受计算的阈值。方向性方面，自举后方向系数低于0.666的弧被认为是无方向性的。

为了确定变量的分布并计算网络的相关概率，使用贝叶斯网络函数再现了平均自引导有向无环图的邻接矩阵，并使用粮食包(13，19］．信念传播允许在学习的贝叶斯网络上执行推理任务(概率查询)，从而提供特定变量值分布的计算，以及这些值发生的边际和条件概率，这些值是基于观察变量的已知值。给定某个分布，某个值出现的边际概率是通过积分出所有其他变量来计算的，而条件概率是在给定至少一个其他变量的已知固定值的情况下，某个值出现的概率[20.］．这些概率查询将允许基于共识网络和马尔可夫毯的属性重新创建多个相关的临床场景。的查询时估计，如果父节点的值已知，则其他节点无法影响的条件分布估计［21］．然而，如果只有部分父节点是已知的，那么未定义的父节点上游的一些祖先仍然可以影响的条件概率估计［21］．为了验证结构学习过程超越用于学习共识网络的自举策略，采取了两个步骤。首先，进行了专门的专家分析，以评估网络中确定的生理关系的合理性和准确性。其次，采用10倍交叉验证来确定其预测准确性。使用共识网络，交叉验证预测的准确性是通过如下所述的估计进行二分，并通过计算受试者工作曲线下的面积、特异性和患者预测的敏感性来确定的，从中可以获得验证的心脏指数测量值。

定义和偏倚

患者接受了规范的临床检查和随后的CCUS，如SICS-I协议所述[15］．主要感兴趣的变量是由学生或医生在临床检查后、CCUS前进行的心功能估计。检查人员可以将心功能分为“差”、“中等”、“合理”或“良好”。对于诊断测试分析和网络结构的验证步骤，“差”和“中等”估计被分组为“低”，“合理”或“好”估计被分组为“高”。核心实验室技术人员(Groningen Image core Lab, Groningen, Netherlands)对CCUS图像和心脏指数测量的质量进行了验证，其余测量均采用盲法。心脏指数测量分为两组:“低”指心脏指数≤2.2 L/min/m²心脏指数>为“高”，为2.2 L/min/m²［22］．所有经验证的心脏指数测量和心功能估计值均纳入贝叶斯网络分析。CCUS图像质量不高或无法测量心脏指数的患者被排除在诊断准确性分析之外。

统计分析

由于研究的观察性质，不可能进行正式的样本量计算。在STATA 15.0 (StataCorp, College Station, Texas)和R version 3.5.1 (R Core Team, Vienna, Austria)中进行统计分析。当数据呈正态分布时，用标准差表示均值;当数据呈偏态分布时，用四分位数范围表示中位数。二分和分类数据按比例表示。通过交叉制表各自的预测和验证的心脏指数测量，计算网络和检查者估计猜测的敏感性和特异性。此外，阳性预测值(PPV)和阴性预测值(NPV)以及阳性似然比(LR+)和阴性似然比(LR-)被计算，95% ci为审查员的估计值。对于这些指标，总体准确度进一步表示为正确分类的心脏指数测量值(真阴性和真阳性测量值)在所有测量值中的比例。

结果

参与者

共有1075例患者符合我们的纳入标准，其中1073例患者有可用的心功能估计，因此被纳入贝叶斯网络分析。在纳入的患者中，783例(73%)已验证心脏指数测量并纳入诊断准确性测试。此外，569例患者(73%)由学生纳入，214例患者(27%)由医生纳入。

描述性的措施

根据可用性心脏指数测量纳入患者的特征显示在表1．患者体重指数和简化急性生理评分(SAPS) II评分差异有统计学意义(表1)．

贝叶斯网络分析

为该网络学习的结构确定了两个临床变量，即去甲肾上腺素给药和毛细血管再充血时间延迟或斑驳(dCRT-M)的存在，在此基础上，心功能的估计直接有条件依赖(表2)．

如图1由虚线可见，从乳酸升高到少尿的弧线强度系数最低(0.728)。平均方向性系数为0.909，方向性明确。只有一条边(机械通气和高呼吸频率之间)不符合方向性阈值，因此在共识有向无环图中处于无向状态(但为了查询，根据专家知识定义了从高呼吸频率到机械通气的方向，以符合形式化的计算要求)[15］．此外，当只包括学生(n=801)或只包括医生(n=271)时，与所有参与者估计的网络相比，网络结构没有差异。

的条件概率进行概率查询估计以树形图的形式呈现在图2．图中的每个路径都代表了临床检查期间可能发生的情况。由于SICS-I的主要重点之一是收集和解释体检期间床边可用的信息，我们将条件概率查询扩展到还包括呼吸频率和机械通气。呼吸过速几乎不影响心脏泵功能被估计为合理或良好的P(E)的概率_{R, G})，而通气状态(P[E_{R, G}|不通气，无呼吸急促]=P[E_{R, G}|不通气，呼吸急促)=0.85;P [E_{R, G}|通气，呼吸急促]=0.69,P[E_{R, G}|通气，无呼吸急促]=0.63)。当患者接受去甲肾上腺素治疗时，P(E_{R, G})的水平较低，无论是否进行机械通气(P[E_{R, G}|通气，去甲肾上腺素]=0.63,P[E_{R, G}|通气，无去甲肾上腺素]=0.91,P[E_{R, G}|不通气，去甲肾上腺素]=0.67,P[E_{R, G}|无通气，无去甲肾上腺素]=0.93)。在dCRT-M中也发现了同样的趋势，在没有dCRT-M的情况下，合理或良好的估计更有可能。

最后，共识网络对心功能的10次交叉验证预测得到接受者工作特征曲线下的面积为0.58，特异性为36%，敏感性为79% [23］．

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诊断准确性

评估低心脏指数的诊断准确性试验对学生和医生的敏感性分别为26%和39%，特异性分别为83%和74%，PPV分别为45%和48%，NPV分别为67%和66%，LR+分别为1.52和1.52,LR-分别为0.89和0.82。学生和医生对心脏指数估计的总体准确性分别为63%和61%。对所有患者合并，敏感性为30%，特异性为80%，PPV为46%，NPV为67%，LR+为1.53,LR-为0.87，诊断试验的总体准确性为62% (表3)．

讨论

主要研究结果

临床检查是医生每天使用的一种简单、廉价、无创的收集信息的方法，以指导干预措施和进一步的诊断测试。临床表现如少尿;改变意识;皮肤冷、潮湿是已知的器官灌注不足的可能指标，并用于诊断危重病人的休克[2］．然而，临床检查的价值一直受到质疑，以前的研究表明，医生在仅根据身体体征诊断心脏指数低时表现不佳[8，9］．在这项研究中，我们证实了这些估计的准确性对于学生和医生来说仍然很低。令人惊讶的是，我们通过贝叶斯网络分析发现，去甲肾上腺素的使用和延迟CRT或斑驳似乎是影响心功能估计的主要因素。这些发现可以作为提高临床检查价值的基础(1)通过识别临床医生可能遭受的一些偏见，这些偏见导致他们与学生相比过度诊断，以及(2)通过澄清临床检查背后的一些思维过程。这使得审查员在进行临床检查时可以“思考他们是如何思考的”，并可以帮助临床医生在进行评估时接受培训，优先考虑或忽略某些变量。

贝叶斯网络分析

验证和限制

对网络结构的验证是我们试图获得审查员在床边的知识网络和思维过程的合理表示的目标中至关重要但具有挑战性的一步。我们相信已经以最好的方式解决了这一挑战，通过三种不同的方式来验证:使用自举过程来生成共识网络;对弧的合理性进行专家验证;并使用网络作为预测器，正如之前所建议的那样[13］．我们认为，网络预测和审查员自己的估计之间在准确性、敏感性和特异性方面的相似性进一步证明了其结构的有效性。必须重申的是，本研究的目标不是建立和优化预测模型，在这种情况下，我们获得的预测准确性、灵敏度和特异性将低于标准。事实上，如果神经网络能够以比考官估计更高的准确度做出估计，我们将更不愿意确认这与考官的思维过程是平行的。

然而，与任何探索性研究一样，我们也面临着一些限制。第一种是实用的，因为并不是所有纳入的患者都进行了心脏指数测量，CCUS并不适用于每一位ICU患者，CCUS所获得的视图可能会因线条、伤口或过度肥胖而受阻[24］．这使我们无法使用完整的队列，并可能解释了有无CCUS测量的患者sap - ii评分和体重指数的差异。其次，贝叶斯网络算法的参数假设所要求的离散化带来了在此过程中有用信息被丢弃的固有风险，这并不能保证保留涉及原始变量的依赖关系。最后，要从贝叶斯网络中得出因果关系，必须不存在影响网络中包含的变量的未观察到的变量，这些变量可能会成为混淆因素。在SICS-I中，重点是检查和改善学生和医生的有根据的猜测，主要依靠床边信息，如血管加压剂和液体灌注器、生命体征和体检。因此，为了最好地复制这个场景，我们选择在网络中只包括在协议化检查期间随时可用的变量。尽管这增加了在因果网络中引入偏倚的风险，但所确定的生理依赖的准确性使我们有理由相信不存在实质性的偏倚。

概率查询有助于解释适度的诊断准确性吗?

先前关于临床检查诊断准确性的研究发现，有经验的医生和学生的表现具有可比性[6］．与学生相比，专家医生更容易受到多种认知偏见的影响，如确认性偏见和过早结束，学生对新假设更开放，并坚持收集数据[25，26］．有趣的是，虽然个别医生的诊断准确率低至62.5%，但随着参与医生数量的增加，诊断准确率有明显提高(9名医生组成的小组高达85.6%)[27］．我们的结果与文献一致，我们还表明，医生的敏感性高于学生，但特异性低于学生(分别为39%和26%，74%和83%)。这些敏感性和特异性的差异代表了医生过度诊断的倾向，这与先前的确认偏倚和过早结束有关。的确，另外两个发现支持了由的直接依赖所给出的观点估计仅在去甲肾上腺素和dCRT-M组，过早闭合是常见现象。首先，在概率查询中，虽然机器通风不直接影响估计的概率变化相当大估计在已知去甲肾上腺素使用和dCRT-M之前，仍可观察到，这取决于患者是否通气。这可能是因为当检查者接近床边时，机械通气几乎不可避免地是第一个需要注意的变量。其次，比较了概率的变化估计基于在另一项SICS-I亚研究中计算的不同临床证据的似然比表明，应更多地考虑估计值上游的变量，如呼吸系统[15］．例如，虽然高呼吸频率的阳性和阴性似然比与延迟CRT的似然比一样具有提问性，但查询显示，没有dCRT-M的患者被估计为低心功能的概率(0.25)明显低于有dCRT-M的患者(0.46)，并且呼吸过速患者被估计为低或高心功能的概率几乎相同。尽管呼吸过速的正似然比和负似然比分别为1.16和0.68。

结论及未来启示

这项研究证实，学生和医生对心功能估计的准确性仍然很低，并确定去甲肾上腺素给药和延迟CRT或斑驳似乎是影响这些估计的主要因素。尽管试图复制考官的思维过程仍然具有挑战性，不仅是在方法上，而且因为不同的人有不同的知识水平和不同的考试程序，贝叶斯网络似乎是一个有前途的工具，可以帮助分解和更好地理解有根据的猜测过程。从这样的研究中获得的见解，可以帮助学生思考他们是如何思考的，并在临床层面上，为临床检查中变量的优先级提供急需的指导。事实上，我们的团队目前正在汇编从SICS-I子研究中获得的知识，为医学生、住院医生和专家构建一个互动游戏。这个电子学习工具将要求玩家使用相同的刻度和变量数据来估计心脏功能，如床边监护血流动力学变量、呼吸机和泵设置以及排尿量。