院内心脏骤停(IHCA)与院外心脏骤停的病因不同，因为住院患者的基础疾病多种多样。不幸的是，尽管在IHCA后努力提高生存率，但在过去的几十年里，结果并没有显著改善[ 1， 2］．特别是，意外心脏骤停是重症监护室(ICUs)中与死亡相关的最严重不良事件。重症患者心脏骤停的常见原因是严重呼吸功能不全和低血压。

多项研究报告IHCA后的死亡率与心脏骤停时间(白班vs夜班)、机构类型(教学医院vs非教学医院)和患者亚群(即患者的年龄和性别)有关[ 3.- 5］．然而，这些都是不可避免的因素。为了降低死亡率，我们需要能够预测哪些危重患者在心脏骤停前发生IHCA的风险较高，以及降低心脏骤停风险的可采取行动的因素。尽管许多心脏骤停之前都有临床恶化，但这些临床恶化要么未被发现，要么未得到有效管理，ICU患者的复杂数据使其难以建模和监测早期预警迹象[ 6］．拘捕预测的另一个问题是事件时间(TTE)的性质;我们不仅希望能够预测心脏骤停是否会发生，还希望能够预测心脏骤停发生的时间。 7］．

考虑到ICU数据的复杂性和时间依赖性，基于机器学习的方法，包括基于深度学习的预警系统和梯度增强机，为利用电子病历中包含的大量临床数据开发风险预测模型提供了良好的基础[ 8- 12］．具体来说，几种深度神经网络算法已被应用于开发心脏骤停早期预警系统，以预测事件发生前几小时的IHCA [ 12， 13］．但是，在时间序列数据中，假设因变量为二元来构建数据的标签存在各种风险，因为不同患者出现心脏骤停相关症状的时间不同。本研究采用威布尔分布参数来预测发生概率随时间的分布，而不是简单地通过二元分类来预测当前时间的心脏骤停概率。这使我们能够预测心脏骤停何时会在这个时间点发生，这将使临床医生能够改变临床轨迹以防止心脏骤停。

本研究旨在开发一个实时深度学习模型，以预测医疗重症监护病房(MICU)危重患者心脏骤停的风险。然后，我们根据事件发生的剩余时间来评估该系统的性能。

我们对2013年1月1日至2015年7月31日在韩国首尔峨山医疗中心MICU住院的患者进行了回顾性研究。为了开发MICU危重患者心脏骤停的基于深度学习的预测模型，我们确定了759名18岁或以上的患者，他们在MICU停留了1天或更长时间( 图1)．所有临床数据均从我们已识别的临床数据仓库中提取[ 14］．提取的临床数据按患者人口统计学、诊断、用药、生命体征、用药以及输入和输出进行分类( 多媒体附件1)．由于大多数临床数据为时间序列数据，因此使用患者监测设备自动记录。分别以1小时和1天等间隔收集生命体征和实验室检测数据。

对数据进行了2种预处理。首先，我们选择了患者的共同特征(见特征选择) 图1)．特征被分为6大类(生命体征、序贯器官衰竭评估评分、实验室结果、人口统计学、诊断和药物)，并选择了981例患者的45个常见变量。其次，我们创建了一个数据管道来适应门控循环单元(GRU)算法结构(请参阅中的数据结构设置) 图2)．有太多缺失值的患者观察被排除，以防止有偏差的模型估计。为了过滤掉许多缺失变量的观察结果，使用了2个标准_id和P_红外（ 图1)．P_id为2个表(适合GRU结构和特征的数据管道)连接后缺失的观测量。P的阈值_id设置为1000。P_红外是比率方法，计算为P_id除以患者总观察结果变量。P的阈值_红外设置为20%。此外，定义了一个阈值(τ)，以防止未删减组(即未经历心脏骤停的患者)剩余小时的大值引起有偏的模型估计。例如，如果未审查组有许多值大于许多小时(即72小时)，则心脏骤停的可能性可能比审查组估计的要低。此外，为了准确预测心脏骤停的发生，重要的是让模型学习心脏骤停前剩余时间(如1-3小时)与变量之间的关系。因此，只有在心脏骤停前至少1小时观察数据的患者被纳入研究( 图2)．最后，将2个表(符合GRU算法和特征的数据结构)进行连接。

本研究得到韩国峨山医疗中心机构审查委员会(机构审查委员会编号2015-1015)的批准。伦理委员会放弃了知情同意的需要，因为本研究涉及常规收集的医疗数据，这些数据在所有阶段都是匿名管理的，包括数据清理和统计分析。

威布尔分布是一种连续概率分布，是计算生存时间分布形式的参数模型。考虑到参数化模型在生存分析中的优势，威布尔模型通常用于估计随时间变化的故障率[ 15， 16］．威布尔随机变量的概率密度函数如 图3．

分布由2个参数组成:形状参数 k标度参数λ。的变量 x是失败的时间量。当形状参数小于1时，故障率随着时间的推移而降低。相反，当形状参数大于1时，故障率会随着时间的推移而增加。scale参数是影响分布宽度的位置参数。scale参数值越大，分布的宽度越大。

字符级门控循环单元(Char-GRU)通常用于预测下一个标记，给定前一个标记的序列[ 17］．在本研究设置中，每个患者的时间历史(1名患者的45个历史变量)被预处理为一组重叠的时间历史(见中45个变量的列表) 多媒体附件1)．因此，数据结构由一个3维数组组成:观测数×时间步数×变量数。

图2表示输入张量的结构 O n v代表 o^th观察, n^th时间步长, v^th变量,分别。对于结果变量，算法通过累积48小时(即2天)的输入变量来估计威布尔分布的2个参数。因此，通过GRU网络将输入阶段张量值的三维结构变为二维结构，并通过网络的最后一点估计形状和尺度参数。

学习模型的难点在于数据结构的审查特征(即1=发生心脏骤停或0=审查)。心脏骤停的TTE实际上是观察到的数据，不像在数据点没有被审查的情况下。然而，当数据点被删减时，心脏骤停的TTE是未知的。在本研究中，τ被定义为指示截尾组中到达安全的时间的阈值。我们根据患者在MICU停留的中位数，将72小时作为阈值。

用Weibull分布算法进行Char-GRU的结果是对应Weibull模型的形状和尺度的2个参数。这两个参数可以通过中提出的函数计算可能性 图3．目标是从连续的患者数据中获得威布尔分布的最优参数;因此，将似然的负对数设置为目标函数，使训练批次的似然最大化。在目标函数的基础上，采用Adam随机优化[ 18］．

患者总数为759例，包括37例心脏骤停患者和722例非心脏骤停患者。由于1例患者45个变量重复观察48次，因此心脏骤停患者的观察次数为1776次，删减患者的观察次数为34656次。因此，传递给GRU算法的输入数据的形状是一个36,432 × 48 × 45的三维数组。如果一个时间向量的45个变量缺失，我们应用掩码层，跳过向量和学习。然后依次传送到50个GRU单元的层。这一层的激活函数是一个全双曲正切函数。接下来，用双曲激活函数连接20个单元的全连接层。最后，将两个全连接层连接起来，分别用软加激活函数和指数函数估计威布尔分布的形状和尺度参数。

实现了五倍交叉验证测试(训练集:80%和验证集:20%)，以确定模型准确性的一致性。总的来说，每次从每个数据集独立学习5个模型。对个体在每个时间步中发生心脏骤停的概率的聚合集进行时间依赖的受试者工作特征(ROC)分析，该集合来自5个验证集[ 19］．将深度学习模型的结果应用于随时间变化的ROC分析的机制是:通过GRU网络传递输入层面的三维张量，通过学习形状和尺度参数来估计威布尔分布。本研究中的威布尔分布表明从当前时间点开始的未来几个小时内心脏病发作的可能性(从0%，低风险，到100%，高风险)。换句话说，基于深度学习模型估计了每个患者心脏骤停的时间依赖风险。因此，心脏骤停的时间依赖性风险概率被传递到时间依赖性ROC分析。

数据预处理和模型实现的所有过程均通过开源编程语言R和Python进行。为了处理数据帧(即数据表)和数组格式的数据，使用了两个开源库—pandas和numpy。带有Weibull分布的Char-GRU是在Keras(版本2.2.2)中实现的，它是Tensorflow(版本1.10.0)的包装器库，也是支持深度学习算法实现的代表性开源工具。该算法在代码级别上的详细概念和机制已经在以前的研究中很好地记录了[ 16， 20.］．基于R包pROC进行ROC分析。

2015年3月至2017年3月，在峨山医院ICU住院的759名患者参加了这项研究。描述性分析分为两大类:人口统计学(3个变量)和诊断状态(8个变量)。学生 t对年龄等连续变量进行检验;卡方检验用于分类变量如糖尿病(即，1=糖尿病或0=无糖尿病)。描述性分析的结果报告在 表1．心脏骤停组的年龄和体重在统计学上都高于非心脏骤停组(即删减组; P<措施)。然而，两组在其余变量(包括性别和基础疾病)上无统计学差异。

由于本研究进行了5个交叉验证程序，因此5个模型都是独立训练的。 多媒体附件1显示了每个模型的训练集和验证集超过1000个周期的成本值。尽管在学习过程中，有许多点的成本变化很快，但随着时间的推移，成本价值持续下降。从第一次折叠到第5次折叠，验证集的成本值分别为0.217、0.242、0.271、0.329和0.251 ( 多媒体附件1)．由于在模型训练中没有明确的何时停止训练参数的标准，我们使用基于代价函数形状的启发式方法停止模型训练。具体而言，当epoch超过300时，总体成本价值几乎没有下降。然而，训练集和验证集的成本值在500 epoch后突然增加，在700 epoch后趋于稳定( 多媒体附件1)．为了检查成本不稳定性是否被重新捕获，我们将模型训练到1000个epoch，然后停止学习。

总体而言，曲线下5个时间相关区域(TAUCs)是使用5个验证集的聚合集( 图4)．在本研究中，这些TAUCs根据5个时间点进行分割。TTE在心脏骤停组为1、8、16、24、32、40或48小时，在非心脏骤停组为检查时间。5次心脏骤停病例数分别为41例(6.63%)、41例(6.63%)、42例(6.77%)、42例(6.77%)、42例(6.77%)。我们通过所有时间点的中值( 多媒体附件1)．TTE 1、8、16、24、32、40和48小时的TAUCs分别为0.963、0.942、0.917、0.875、0.850、0.842和0.761，表明模型性能随着TTE的增加而下降。对于所有时间点，5次折叠的性能曲线下的面积线性增加( 多媒体附件1)．TAUC与时间点的平均相关系数为0.910。尽管与删减患者相比，心脏骤停患者数量较少，但敏感性范围为0.846至0.909。特异性一般较高，在0.923 ~ 0.946之间，48小时除外，因为缺乏先验信息。

图5显示了心脏骤停组和非心脏骤停组的风险概率随时间的变化。对于心脏骤停的人群，风险概率随着心脏骤停时间的临近而增加。相反，当数据接近审查时间时，没有心脏骤停的组没有显示出心脏骤停风险的增加。心脏骤停前48 ~ 16小时，心脏组和非心脏组的四分位差(IQR)值重叠。但两组风险概率的IQR与15小时前是分开的。15小时前的中位风险概率值差异也超过10倍，并且在心脏骤停前1小时差异继续增大。

预测心脏骤停的另一个问题是预测何时发生心脏骤停。通过模型从每个时间点推断出的形状和尺度，得到累积分布函数。利用48个时间点的威布尔分布参数，绘制了累积分布函数对应的曲线(A in 图6)．每条线表示从参数开始时间点到剩余时间点发生心脏骤停的概率。离心脏骤停时间越近，累积分布函数的起点越高。这表明，即使时间点远离心脏骤停，也可以预测患者是高危患者。此外，预测剩余的时间，直到病人有心脏骤停(B在 图6)．随着时间接近心脏骤停，估计心脏骤停发生前剩下的时间非常短。

相反，某一无心脏骤停患者的累积分布函数分布表明，在所有时间点上，概率不随时间增加(ain 图7)．同样，在整个过程中，预计患者发生心脏骤停之前的剩余时间非常长(即超过25小时)(B in 图7)．

在本研究中，我们利用电子病历，通过机器学习建立了危重患者心脏骤停的预测模型。除生命体征外，我们还将基础疾病、实验室数据、用药、器官衰竭等作为参数，以提高预测模型的准确性。TTE在8、16和24小时时的TAUCs分别为0.942、0.91和0.811，模型性能随TTE的增加而降低。

本研究存在一定的局限性，在将Char-GRU与Weibull分布算法应用于临床之前，需要在进一步的研究中加以解决。在这项研究中，没有进行严格的验证，而专注于使用临床数据实现算法。由于仅使用了1家医疗机构的临床数据，因此需要进行各种额外的验证来推广结果。为了进行严格的验证，建议使用已发布的数据验证基于深度学习的威布尔模型，如修改后的预警评分[ 12］．

另一个限制是无法完全控制收集数据中某些效应的反映，这可能会影响模型结果。例如，来自被认为处于非常危险状态的接受治疗的患者的数据可能会对高危组的时间序列特征造成偏差[ 26］．换句话说，如果患者未接受治疗，反映非心脏骤停组时间序列特征的患者数据最终将反映心脏骤停组的时间序列特征[ 26， 27］．在以往的研究中，这些数据只是通过统计方法去除或修正[ 26， 28］．因此，进一步验证该算法的研究需要深入考虑数据的选择和预处理。

医院的心脏骤停存活率约为24%，即使存活下来，患者也会出现脑损伤等致命问题[ 29， 30.］．然而，由于难以提前预测心脏骤停，很少提供充分的事先干预措施。我们希望心脏骤停的早期预测与预防心脏骤停的早期干预相关联。为此，进一步的研究对于讨论如何操作与数据库关联的深度学习模型以及在实践中应该向医疗提供者提供何种形式的模型结果至关重要。