在癌症研究中，尽管信息技术最近取得了进步，而且电子健康记录(EHRs)或行政索赔数据库也提供了数据，但除癌症登记外，实际数据的利用相对不足[ 1]。在癌症研究中积极使用电子病历或索赔数据库的主要挑战之一是临床相关结构化数据元素的有限可用性。癌症研究的基本数据元素包括以治疗方案为单位的抗癌治疗记录，而不是治疗方案中使用的单个药物。为了使研究人员获得对癌症患者的治疗方案进行比较研究所需的数据，劳动密集型的预处理是不可避免的[ 2- 4]。

此前，研究人员开发了算法，以取代从用药史中获取化疗细节的人工努力[ 5- 8]。尽管这些研究为在癌症研究中使用真实世界的证据开辟了道路，但它们都没有关注于识别和解决组织障碍。由于不同机构和国家的电子病历或索赔数据库的结构和语义存在异质性，这些研究都没有提供可扩展的框架。

观察性健康数据科学和信息学(OHDSI)协作是一个为全球协作研究而组织的多利益相关方团体，它提供观察性医疗成果伙伴关系(OMOP)公共数据模型(CDM)，以促进关于统一观察性数据库的医学研究[ 9]。OHDSI社区的肿瘤学工作组提出了一个肿瘤学模块，以简化收集肿瘤学数据的艰巨任务[ 10]。肿瘤学模块具有填充化疗发作的结构和血液学/肿瘤学词汇[ 11]。然而，尚未提出一种可推广的填充化疗发作的方法，并且涉及使用数据模式的病例很少。

本研究的主要目标是通过开发一种算法来自动识别癌症患者的方案级化疗发作，将肿瘤学扩展无缝引入OMOP-CDM。为了对生成的化疗发作的可用性进行概念验证研究，癌症患者的治疗模式和轨迹由附加软件呈现。根据不同的常规治疗方案，我们还确定了患者中性粒细胞减少事件的发病时间和发生率的差异。

本研究由两个主要过程组成:(1)开发从OMOP-CDM数据库中识别抗癌治疗事件的算法;(2)使用可视化软件基于算法衍生的事件记录分析癌症治疗或临床事件的趋势和轨迹。此外，我们进行了一项试点研究，以确定各种化疗方案中中性粒细胞减少的发病时间，以验证该算法的可扩展性。所有方法都独立应用于每个数据库，数据仅以图形摘要的形式收集。

我们使用韩国两家三级医院的电子病历和韩国全国索赔数据库进行了这项研究。亚洲大学医学院(AUSOM)数据库包括1994-2018年收集的314万名患者的医疗记录[ 12]。康东圣心医院(KDH)数据库包括1986年至2018年收集的168万名患者的医疗记录。健康保险审查和评估服务(HIRA) COVID-19数据集是一个全国性的行政索赔数据库，提供了2017-2020年韩国7590名COVID-19患者的报销保险索赔信息[ 13]。每个数据源都被标准化到OMOP-CDM数据库(版本5.3)中。根据病史和诊断，我们从电子病历数据库中确定了肺癌、乳腺癌和结直肠癌患者。从HIRA COVID-19数据集中，我们选择患有COVID-19和任何恶性肿瘤疾病的患者作为描述性分析的目标。

我们回顾了患者的出院记录和进展记录，以验证所提出算法的准确性。验证了以下方案:(1)氟尿嘧啶+亚叶酸(FULV)， (2) FOLFOX，(3)氟尿嘧啶+亚叶酸钙+伊立替康(FOLFIRI)，(4)卡培他滨单药治疗。在有算法衍生的目标方案发作记录的患者中，每种方案随机选择100例患者。对于这一人群，我们检查了发作记录，并将其与临床记录进行了比较。

我们开发了可视化应用程序来描述接受化疗的癌症患者的治疗模式。使用该工具，我们展示了2008-2018年所有化疗方案使用的相对比例。根据方案类型，每个患者的迭代治疗周期数的分布被描绘成热图，颜色饱和度随患者数量的变化而变化。根据癌症类型，对接受常规抗癌治疗的患者的抗癌治疗轨迹也进行了说明。添加了COVID-19患者和癌症患者的轨迹，以验证工具的可扩展性。EHR数据库的描述性结果包括8种最流行的治疗方案类型。对于AUSOM数据库，我们在描述性分析中增加了乳腺癌的激素治疗和肺癌的靶向治疗或免疫治疗。

我们还进行了一项初步研究，调查了从第一次化疗发作开始化疗诱导的(发热性)中性粒细胞减少(CIN/FN)事件的时间。中性粒细胞减少症是骨髓抑制化疗的常见不良事件。符合国家癌症研究所不良事件通用术语标准(CTCAE;CIN 4级(绝对中性粒细胞计数[ANC] <0.5 × 10⁹/L)用于鉴别严重CIN事件。FN事件鉴定为ANC <1.0 × 10⁹/L诊断为发热或感染，或任何使用粒细胞集落刺激因子预防。一个图显示了每个中性粒细胞减少事件，以点表示发病日期，在同一个图中，一个小提琴图显示了中性粒细胞减少发病日期的趋势。为了确定中性粒细胞减少事件的发生时间，计算每个患者第一次化疗日期与第一次CIN/FN发作日期之间的间隔。由于总体测量计划为每周，中性粒细胞减少症的发病日期以7天为段进行分类，以显示发病日期的趋势，而不是确定的日期。为了明确单一药物方案对中性粒细胞减少症发病的影响，化疗仅限于一线治疗，仅考虑化疗开始后30天内的CIN/FN事件。化疗当日，ANC水平可能暂时降低;因此，化疗期间的CIN/FN事件被忽略。我们还按方案类型描述了每个周期中CIN/FN事件的发生率。按癌症类型划分，CIN/FN事件发生频率最高的4个方案被纳入发生率图。

描述性分析使用从该算法导出的化疗事件进行。为了验证该算法，我们计算了与临床记录中描述的相同方案类型发作的患者比例。计算平均绝对误差(即临床记录中估计周期数与实际记录之间的绝对值的平均值)和均方根误差(即临床记录中估计周期数与实际记录之间的平均值的平方根)。整个系统使用R(版本3.5.2;R Foundation for Statistical Computing)。算法和可视化软件的源代码已上传到GitHub [ 15]。

本研究经韩国亚洲大学医院(批准文号:AJIRB-MED-OBS-20-092)和韩国江东圣心医院(批准文号:2017-03-003)机构审查委员会批准。使用HIRA数据的机构审查委员会编号为AJIRB-MED-EXP-20-087。

TRACER从AUSOM数据库中共生成了178,360次化疗。包括结直肠癌12种方案类型，乳腺癌24种方案类型(包括6种激素治疗方案)，肺癌19种方案类型(包括8种靶向治疗方案)。接受相应治疗方案的患者人数列于 多媒体附录1。AUSOM数据库中患者的特征如下( 表1）.在10,353例结直肠癌、9546例乳腺癌和12,671例肺癌病例中，分别有3151例(30.4%)、5568例(58.3%)和1593例(12.5%)患者有治疗记录。接受化疗的患者数量逐年增加。从KDH数据库中提取了总共69,353次化疗。KDH数据库包括2758例结直肠癌患者，其中564例(20.4%)有化疗发作。在KDH数据库中的乳腺癌(n=6420)和肺癌(n=2663)患者中，分别有1075例(16.7%)和642例(24.1%)患者有化疗发作。HIRA COVID-19数据集主要由女性患者组成(60%)[ 13]。在7590例COVID-19患者中，我们发现382例(5%)患者患有原发性恶性肿瘤疾病。

表2显示了与临床记录相比，算法导出的发作记录的准确性。对于方案类型，FULV方案的阳性预测值超过95%，对于FOLFOX、FOLFIRI和卡培他滨单药治疗的整个发作，化疗类型可以精确估计。在经过验证的方案中，平均85.6%的发作记录正确地推断了治疗周期的数量。发作记录中的周期数与临床记录中描述的周期数的平均差异小于一个周期。

AUSOM数据库中使用的化疗方案的趋势显示在 多媒体附录2。自2016年以来，肺癌化疗方案的数量有所增加，包括靶向抗癌药物(如奥西替尼、塞瑞替尼和克里唑替尼)和免疫疗法(如纳武单抗和派姆单抗)。平均而言，31.2%的患者接受了FOLFOX方案，其次是20.3%的患者接受了FULV方案。截至2012年，接受靶向抗癌药物(如贝伐单抗或西妥昔单抗)化疗的患者比例逐渐增加。他莫昔芬在乳腺癌患者中的使用也逐渐增加。 多媒体附录3显示了KDH数据库中化疗方案使用的趋势。KDH数据库中最常用的结直肠癌治疗方案也是FOLFOX(平均27.3%)，其次是FULV，平均23%。自2013年以来，KDH数据库中使用的结直肠癌靶向抗癌药物等方案有所增加。2013-2016年，吉非替尼单药治疗是肺癌最常用的治疗方案，这与AUSOM数据库的趋势相似。在KDH数据库中的乳腺癌患者中，曲妥珠单抗的使用自2014年以来急剧增加。

两个EHR数据库中患者在迭代化疗周期数量上的分布被描绘为热图。在AUSOM数据库的热图中，结肠直肠癌的FULV、FOLFOX和卡培他滨和奥沙利铂(CapeOx)方案中最普遍的重复周期数与HemOnc方案的建议一致(分别为6、12和8个周期; 图4）.此外，针对乳腺癌的紫杉醇单药治疗、阿霉素单药治疗以及环磷酰胺和阿霉素(AC)的最普遍的治疗迭代次数也与一般建议一致(某些情况下为4个周期)。“顺铂+长春瑞滨”和“顺铂+培美曲塞”治疗肺癌也符合建议(某些病例为4个疗程)。在KDH数据库中，接受FOLFOX方案的患者中，接受12个周期治疗的结直肠癌患者所占比例最大( 多媒体附录4）.总共四种方案——氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺(FEC);氟尿嘧啶、阿霉素和环磷酰胺(FAC);环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶(CMF);和taxotere——用于治疗乳腺癌，大多数重复6次，HemOnc的每个方案方案在某些情况下包括6个周期。

图5显示了AUSOM数据库中肺癌患者的治疗轨迹。在总共1120例患者中，肺切除-放疗-顺铂和长春瑞滨(n=63, 5.6%)是最常见的轨迹。显示结直肠癌或乳腺癌患者的治疗轨迹，无论采用哪种一线治疗( 多媒体附录5）.在至少包括三种治疗的结直肠癌或乳腺癌患者的治疗轨迹中，结肠切除术- folfox - folfiri (n= 78,4%)和乳房切除术- ac -紫杉醇单药治疗(n= 235,5%)分别是比例最高的轨迹。根据癌症类型描述的10种最常见的轨迹见 多媒体附录6。

KDH数据库中患者的治疗轨迹见 多媒体附录7。在结直肠癌患者中，FOLFOX是最常用的一线方案(n=52, 17.9%)和二线方案(n=84, 28.9%)。对于乳腺癌，泰索替是乳房切除术前最常见的一线化疗方案(n=58, 17.3%)。吉非替尼是肺癌患者中最广泛使用的一线方案(n=30, 10.5%)。 图6显示了同时患有COVID-19的恶性肿瘤患者的治疗轨迹。在全国诊断为COVID-19的7590名患者中，我们确定了382名有癌症史的患者。其中62例患者有过一次化疗。大多数患者在2017-2020年期间，即COVID-19感染之前，只接受过一次治疗(n=47)。该轨迹包括6例生命末期的患者。

图7显示AUSOM数据库中每个患者CIN/FN事件的发病时间。结直肠癌患者中性粒细胞减少的发作集中在第9天至第15天。与用于结直肠癌的方案相比，多西紫杉醇单药治疗和泰索替治疗乳腺癌和卡铂加吉西他滨治疗肺癌后记录的中性粒细胞减少事件通常早一周开始(2-8天)。我们说明了在治疗的每个周期中性粒细胞减少事件的发生率 多媒体附录8。无论癌症类型如何，除了结肠直肠癌的FOLFOX方案和肺癌的卡铂和紫杉醇方案外，第一个周期CIN/FN事件的发生率很高。最后，中性粒细胞减少症在包括阿霉素和多西紫杉醇作为组成药物的泰索帝治疗乳腺癌方案中发生的频率更高(75.3%)。

本研究描述了一个基于OMOP-CDM中的肿瘤学扩展模型分析癌症患者治疗模式和轨迹的系统。提出的算法(TRACER)用于提取方案水平的化疗发作，有效地生成癌症患者的治疗发作。这种方法说明了如何用自动提取系统取代人工管理。通过回顾临床记录验证了获得的发作，这表明治疗方案的类型或治疗周期的数量估计具有很高的准确性。我们还通过开展一项调查不同化疗方案中CIN/FN发病时间的试点研究，证明了所提出系统的有效性。

全面的临床信息，包括纵向治疗序列和癌症患者的各种临床结果，在全国范围内的癌症登记处，如监测、流行病学和最终结果计划中是无法获得的。 16- 18]或韩国中央癌症登记处[ 19， 20.]。从电子病历中获得的大规模真实数据[ 21]及行政索偿资料[ 17标准化数据网络可以支持及时评估常规临床实践的特征和质量，以及跨机构或国家的积极药物警戒。

COVID-19的意外快速传播表明，迫切需要及时检索癌症患者的详细数据，为大流行期间癌症患者的管理提供相关证据[ 22]。虽然传统的癌症登记无法向研究人员提供这些数据，但电子病历和索赔数据库的二次使用可以迅速提供有价值的见解，了解新型感染对癌症患者的影响[ 13]。TRACER能够生成记录来描述COVID-19患者的癌症治疗和死亡轨迹，这可能有助于确定癌症治疗与COVID-19致命病例之间的关系。

我们演示了电子捕获的数据元素如何使用纵向详细的临床数据来支持临床研究。FN是最常见的肿瘤急症之一[ 23]并与相当高的发病率和死亡率有关[ 24]。虽然众所周知，在实体瘤或淋巴瘤的第一个化疗周期中，CIN/FN的风险最高[ 25， 26]，各种方案中CIN/FN发生的确切时间在很大程度上是未知的。我们发现，CIN/FN事件在化疗的第一个周期更频繁，并且多西紫杉醇或阿霉素的方案之后发生了更多的CIN/FN事件，这与报道的结果一致[ 27]。与接受其他方案治疗的患者(7-13天)相比，接受多西他赛或卡铂方案的患者通常发生CIN/FN事件相对较早(2-8天)。

这项研究有几个局限性。首先，只有四种方案通过人工审查得到了验证;因此，目前尚不清楚其他类型方案的发作是否也可以精确估计。然而，治疗周期重复模式显示提取的记录与方案的标准方案一致，表明该算法可以正确解释可变方案。第二个限制是，确定的治疗发作率相对较低(在AUSOM数据库中乳腺癌患者中最高为58%)，这表明治疗发作可能被遗漏，尽管许多癌症患者仅接受手术或放疗治疗，本应不被捕获。这可能是因为该算法只提取HemOnc词汇表中包含的方案。HDAC的灵活结构允许为特定方案添加用户定义的规则，有可能通过微调算法减少特定研究中治疗事件的缺失率。

我们开发了一种技术来生成包括在OMOP-CDM肿瘤学模块中的化疗事件，并分析癌症患者的治疗模式。我们证明了所提出的流程在分布式数据网络中是可重复和可扩展的。我们的研究结果表明，从统一的观察数据库中描述治疗轨迹的可推广策略可以迅速确定临床事件的特征，从而能够为突发的大流行危机产生现实世界的证据。需要进一步的研究来为不同方案类型的临床结果提供统计证据。