数字健康的重要性和软件在临床护理中的作用已得到充分认识[ 1］．在妇女保健方面，交互式数字工具在支持保健选择和促进妇女与保健专业人员(HCPs)之间的讨论方面越来越被接受[ 2］．此外，月经周期跟踪应用程序的受欢迎程度持续上升，目前已有100多款 期跟踪自2016年以来，全球应用下载量超过2亿次[ 3.， 4］．女性出于各种原因使用这些应用程序，包括更加了解自己的身体，了解身体在月经周期不同阶段的反应，为(月经的开始)做好准备，以及促进与HCP的对话[ 5］．

全球有超过9.22亿育龄妇女依赖某种形式的避孕措施[ 6］．妇女对避孕方法的选择取决于多种因素，包括使用的方便性、感觉疗效、相关费用和对出血模式的预期[ 7， 8］．许多避孕方法，如口服避孕药、植入物、左炔诺孕酮释放宫内系统(LNG-IUSs)和铜宫内节育器都与月经出血模式的改变有关[ 9- 11]，而一些女性则指出，不选择特定方法的主要原因是可能出现不利的出血模式(如出血频繁或长时间)或担心月经不规律[ 12- 15］．虽然LNG-IUSs随着时间的推移与月经出血的减少有关，但重要的是要注意，在LNG-IUS放置后的前3个月，由于左炔诺孕酮对子宫内膜的局部作用，出血和斑点可能会增加，这可能对一些女性不利[ 16- 19］．对于决定使用LNG-IUSs的女性来说，减少出血或闭经(无出血)的愿望通常被认为是选择这种方法的关键原因[ 19];因此，放置LNG-IUS后的任何出血或斑点都可能被认为是负面的，导致对方法的不满或担心存在潜在问题。这可能导致其与卫生cp反复磋商以解决关切，或在某些情况下停止使用该方法[ 20.- 24］．

提供全面的避孕咨询有助于减少恐惧和不确定性，并可能鼓励妇女尝试一种方法[ 25］．咨询应根据妇女个人的需要量身定制，解决问题和偏好，并对潜在的副作用或并发症提供保证，并允许妇女对其潜在的出血模式设定现实的期望[ 26- 28］．每个女性月经出血的经历都是高度个性化的;此外，咨询期间提供的信息可能没有被完全处理，预期可能与出血和斑点变化对日常活动的影响不一致。的确，尽管一些研究表明预见性咨询对方法满意度和因出血障碍而导致停药的减少有有益作用[ 29]，有人认为，多接触点的咨询干预可能进一步提高避孕方法的依从性和可接受性[ 30.］．

来自临床试验的现有数据为使用不同LNG-IUS的女性所经历的出血模式提供了有价值的信息来源，可用于帮助临床实践中的方法选择，也可用于为女性在启动LNG-IUS时可能预期的出血模式提供指导[ 18- 20.， 31- 34］．然而，放置后出血的经历对每个妇女来说都是独特的，可能受到多种因素的影响。尽管来自临床试验的最常见的预期出血模式的信息有助于传达具有某种模式的一般可能性，但目前没有任何方法可以进一步为女性个体定制这些信息，并帮助告知她个人预期出血持续时间或强度。

因此，一种可以预测女性月经出血模式并提供有临床意义的输出的工具，例如设备放置后的预期出血持续时间和强度，可能是支持咨询的有价值的补充。此外，在最初的咨询访问和放置LNG-IUS后，妇女可能会发现她的出血模式是不利的，影响了她的生活质量，导致她寻求HCP的额外支持和保证，以帮助她控制情况。因此，提供交互式数字应用程序可以为放置后的妇女提供进一步的信息，使她们能够更好地了解她们的LNG-IUS和月经出血模式的任何相关变化。这可以提高对避孕方法的信心和满意度，并鼓励继续使用，并促进妇女与其保健cps之间更容易的沟通。

通过分析LNG-IUS 12的II期和III期临床试验期间使用的每日出血日记收集的数据(Kyleena，拜耳AG)表明，在放置LNG-IUS 12后的最初90天内，最常见的月经出血模式是延长出血和不规则出血[ 31， 32］．放置后的这段时间的长时间或不规则出血可能被认为是一些妇女在决定避孕方法时的一种威慑，或者可能导致使用IUS的妇女不满并可能过早停用。随着时间的推移，报告不利出血模式的女性数量显著减少，在第1年年底，更有利的模式，如很少出血和闭经是最常见的报告模式，在5年的使用期间，月经出血逐渐减少[ 19， 32］．

人们认为，在最初的放置后间隔期间，向妇女提供关于预期未来出血模式的额外支持和信息，可以提供安心并鼓励方法的坚持。因此，我们开发了一种算法，可以根据通过数字每日出血日记在个人基础上收集的证据，对未来出血模式进行有意义的估计[ 34］．该算法是首个提供未来出血模式个性化预测的工具，对女性和HCPs都有用。

基于人工智能(AI)的算法使用90天的出血日记信息来预测未来的出血模式，包括强度和规律性。在女性将连续90天的月经出血信息输入每日出血日记后，应用随机森林方法将其预期出血强度模式分为3类之一:主要是闭经(第91-270天内<5%出血天数或<1%出血天数[相当于≤8个出血天数或≤1个出血天数]);主要为出血(不属于闭经主要类型且在91-270天内出血天数<5%[≤8天]的妇女);主要出血(所有其他女性，即出血天数≥5%[>8天]在第91-270天内)。然后使用逻辑回归模型来估计女性有规律月经周期的概率。使用该模型进行正确分类的概率很高(>70%)，生成的出血类别被认为是有信息的[ 34］．

为了便于在常规临床实践中使用该算法，重要的是生成一个允许输入女性出血日记信息的界面，并将其与算法输出的清晰易懂的报告相结合。因此，我们的目标是开发一款集每日月经出血信息采集、AI出血模式预测算法、预测出血类别报告为一体的移动医疗app (MyIUS)。该应用程序旨在支持IUS用户在放置后的初始阶段，并提供未来出血情况的预测，促进有效的咨询，并鼓励用户坚持使用IUS设备。本文描述了在不断变化的监管环境下，MyIUS作为可持续应用程序的开发。

移动医疗应用程序被定义为可在移动平台上执行的软件，既可作为受管制医疗设备的附件使用，也可将移动平台转变为受管制医疗设备[ 35］．世界卫生组织和欧盟委员会为移动医疗应用程序开发者提供了国际指导，而美国食品和药物管理局和英国国家健康和护理卓越研究所等机构也提供了国家层面的指导。[ 36- 38］．但是，目前还没有关于发展进程的全面框架;指南因国家、当局和机构而异，涉及应用程序设计的不同方面，从数据保护原则和技术考虑到定义医疗目的[ 39］．

各机构的指导来源各不相同，这意味着确定最适当的发展方法以确保遵守所有相关标准和法规可能具有挑战性[ 39］．此外，应用程序通常是全球性产品;因此，开发人员经常需要处理涉及不同机构、法规和指导方针的复杂的遵从性需求。考虑应用程序的语言和文化方面也很重要。除了语言翻译之外，一些国家有不同的测量单位、不同的数字和日期和时间格式。在任何开发计划中都应解决这些问题，以确保应用程序在不同的国家都可访问并适合使用，并且随着时间的推移是可持续的。

MyIUS应用程序被归类为医疗设备，其定义为用于特定医疗目的的仪器、仪器、设备或软件，但未通过药理、免疫或代谢手段实现其主要预期作用[ 37， 40］．MyIUS软件旨在监测月经出血和斑点。这意味着根据即将出台的欧盟委员会医疗器械立法(将于2021年5月启动)，根据医疗器械法规(MDR) EU 2017/745规则11,MyIUS软件将被指定为中等风险或IIa类医疗器械[ 41］．这种中等风险等级对应于IEC 62304的软件安全等级A。

在医疗器械软件方面，新的MDR EU 2017/745代表了默认分类的重大升级。尽管根据以前的立法(医疗器械指令[MDD] 93/42/EEC)，软件的默认分类是I类医疗器械，允许自我声明过程以证明符合医疗器械法规(技术文件不需要公告机构批准)，在即将出台的立法中，医疗器械软件的新默认分类为IIa类，要求公告机构根据对技术文件的审查进行积极的批准过程，以获得合格声明(欧洲合格标志)。为了满足这类医疗器械的监管要求，必须证明符合一般的安全和性能要求，提供临床证据，并应用基于认证质量管理体系的文件化设计控制过程。

为了满足新的欧洲法规对软件的严格要求，在MyIUS应用程序推出后，用户将被邀请参加由拜耳公司赞助的现实世界性能研究。这将允许在现实环境中收集补充证据，超出拜耳先前临床试验项目提供的数据，以支持MDD 93/42/EEC所描述的I类医疗器械向MDR EU 2017/745所描述的IIa类医疗器械的过渡[ 37， 41， 42］．

快速发展的医疗软件应用领域导致了不断变化的监管格局，要求开发者探索应用程序设计和开发的创新途径。我们的医疗软件产品开发框架包括四个关键阶段的分阶段方法，然后是包括上市后监控计划的生命周期管理。开发阶段包括构思、可行性和概念定型、产品开发以及产品部署和本地化( 图1)．

对德国和巴西的40名妇产科医生组成的小组进行了个别访谈，以确定需要的领域，并为MyIUS应用程序的开发提供信息。与每个小组成员分享了描述MyIUS应用程序想法的概念文件。通过网络辅助的电话采访，收集用户对应用程序的效用和好处的反馈( 文本框1)．

从这些访谈中获得的见解表明，在常规临床实践中，需要一种工具，可以在最初的咨询访问之后支持关于预期月经出血变化的咨询，并在放置IUS后的前3到6个月内为女性提供额外的信息，当时她们可能会经历正常出血模式的改变。受访的HCP还表示，该工具应易于使用，便于入职，并应不言自明，以避免用户需要向HCP要求额外的信息或解释。对于用户来说，有必要在植入后初期提供额外的支持方法，并在此期间提高对出血模式的知识和理解。MyIUS应用程序就是为了满足这些需求而开发的。

MyIUS应用程序是Bayer AG(人工智能算法的赞助商和开发者)、BAYOOCARE GmbH(应用程序的合法制造商)和BAYOONET AG(应用程序的ISO 13485认证软件开发商)之间的合作项目，Concentrix Global Services GmbH提供一级和二级支持。建立了一个多学科团队，以确保高效、高质量和合规的设计过程，其中包括医疗软件产品主管的专业知识;电子健康系统工程师;专利合规部;临床开发部、医疗事务部、法规事务部和临床医疗器械部;药物警戒和药物器械警戒专家;医疗软件质量专家、应用程序开发合作伙伴和商业团队，以及AI出血模式预测算法开发人员的关键见解。来自拜耳公司的内部团队与来自BAYOOMED BAYOONET AG部门团队的外部合作伙伴合作。开发团队以敏捷的方式工作，以提供高效和健壮的设计和开发功能。

在此阶段确定的MyIUS应用程序的关键要求是在放置IUS后至少90天内收集基线参数和每日出血信息，从放置LNG-IUS用户到放置后至少90天内提供有用的信息，并根据收集的数据提供未来6个月的出血强度和规律性的预测。以方便IUS用户与其HCP之间的通讯。

MyIUS应用程序是为拜耳的LNG-IUS (Mirena, Kyleena和Jaydess或也称为Skyla)的用户设计的。用户可以将应用下载到智能手机上，根据输入的每日出血信息，监测和预测LNG-IUS对月经出血的影响。该应用程序不打算做出任何诊断决定或作为循证咨询的替代品，而是作为一个 数码伴侣或女性用户支持工具，并作为hcp出血信息的来源，这可能有助于更个性化的咨询方法。

为第一个版本定义了高级的最小可行涉众需求;这些都在 文本框2．确定的关键利益相关者包括最终用户(主要利益相关者)、监管人员和监管机构以及质量(医疗和数字)管理人员。生成了详细的概念和开发计划，以包括设计的所有功能和非功能方面，例如验证、验证、可用性工程和应用程序的开发。这些包括涉众需求和软件需求的规范、体系结构文档、模块或单元测试规范以及软件集成测试规范。在应用程序推出后，将进行风险评估和上市后监测，以获得对利益相关者需求和可能需要解决的潜在问题的有价值的见解。

为了便于集成到MyIUS应用程序中，Frenz等人描述的原始AI出血模式预测算法[ 34在R 3.6.0 (R基金会)中重新开发。教育内容是与医疗事务团队成员合作生成的，以确保材料的科学准确性和有效性。

为了优化应用程序设计，遵循了IEC 62366的可用性工程过程[ 43，其中包括上下文分析、使用规范、主要操作功能和危险场景(与安全和危险识别相关的特征)。在整个开发过程中执行持续的迭代测试，以优化最终产品。可用性测试确定的增强功能在软件开发期间实现。

在最小可行用户需求的基础上开发了一个原型 文本框2．视觉生成的设置页面和配置文件选项，菜单栏，设置页面，支持页面，法律通知，出血报告的HCPs，主要 首页屏幕，漏录天数或出血强度(无、发现或出血)的提醒，日历，常见问题，预测日屏幕(包括算法生成的预期出血模式报告)，用户反馈页面，教育内容弹出窗口(所谓 知识的宝石)．在形成性可用性研究的范围内，应用程序的原型被展示给了8名女性。该小组被认为广泛代表了MyIUS应用程序预期的最终用户;年龄在23岁至48岁之间的女性，包括使用IUS、避孕药、铜宫内节育器和避孕套的混合人群，以及分娩和未分娩的女性。所有女性报告称，她们会在日常生活中使用这款应用，大多数人(5/ 8,63%)认为这款应用“非常好”，“用户友好”。用户被问及他们希望在应用程序的最终版本中看到什么，以及他们会对现有的原型进行哪些更改。 文本框3)．最终版本的改进建议和愿望被考虑到下一阶段的开发。

开发完成后，进行了验证测试和综合验证测试，包括用户验收测试(总结性研究)。其中包括测试主要操作功能和危险场景。由15名具有代表性的最终用户组成的小组(由于COVID-19大流行而实施的限制)以虚拟方式参与，小组成员来自美国、德国、巴西和智利，年龄在20至50岁之间。女性被要求执行特定的任务，并在应用程序中导航，根据预定义的标准评估她们的表现( 多媒体附件1)．用户对应用程序功能和整体设计的反馈也被要求( 表1)．

MyIUS应用程序的最终线框图的代表性示例，展示了应用程序设计的关键方面，并突出了基于用户反馈而实现的更改 图2．

产品注册，监管提交和自我认证(根据当前的MDD 93/42/EEC立法)由BAYOONET AG处理。

为了确保应用程序可以轻松地本地化和升级，图形用户界面中使用的所有文本都与界面分开管理，这意味着添加新语言不需要额外的编程;相反，将提供所有文本的翻译。当地语言翻译将由专业翻译机构进行。然后，每个国家的法律、医疗和监管团队将审查成绩单，此外，准确性、口语语言和理解力将由当地语言使用者进一步检查，包括HCP专家。经批准的当地语言成绩单将由BAYOOCARE GmbH的技术团队实施。

应用程序代码可以包含预定义的格式(根据设备设置)，而不需要用户交互。对于用户可以在应用程序中自由选择的特定设置，将实现特定的转换逻辑和舍入。当地国家团队还将确保当地国家的产品负责人遵守该国具体的数据隐私法律。

在特定的试点国家，包括德国(第一个试点国家)、墨西哥、法国、西班牙、葡萄牙和英国，已经实施了本地产品管理员、本地注册、本地培训和本地用户入职。最终的可持续应用程序将随后在其他国家推出。

该应用程序可在app Store (Apple Inc)和谷歌Play Store(谷歌LLC)免费使用。下载后，用户需要使用HCP提供的代码以及LNG-IUS处方激活应用程序。全球产品主已确认遵守一般数据保护条例，以确保个人隐私的保护。用户下载应用程序后，数据就会存储在用户的智能手机上。当输入了90天的出血日记信息后，数据被加密并以包的形式发送到bayoonet管理的亚马逊网络服务云服务器，该服务器运行AI出血模式预测算法，并将输出返回到该女性的设备。所有数据都是匿名的，不与手机号码、姓名或任何其他个人标识符相关联。算法运行后，BAYOONET AG服务器上没有数据存储。

MyIUS应用程序于2020年7月初在首个试点国家德国推出。使用指标的收集，如下载数量，正在进行中，并将用于其他试点国家(如墨西哥、西班牙和葡萄牙)的发布。在全球推出可持续应用程序后，将定期进行产品增强活动，包括升级以确保技术充分性和功能增强(如适用)。

提供补充证据，以支持根据欧洲委员会新规例将MyIUS应用程序升级为IIa类医疗器械[ 41]，一个真实世界的性能研究正在计划中。该研究将由拜耳公司赞助和实施。

该应用程序的用户将被允许选择参与真实世界的性能研究，参与者需要在注册前通过应用程序提供知情的电子同意。该研究的参与者将使用该应用程序输入90天的出血日记数据，并将收到他们个人的出血模式预测，然后他们将被要求继续提交180天的出血日记。数据收集将遵守一般数据保护条例;数据将被匿名化，个人标识符或手机号码将不会被收集。算法运行后，数据将保存在用户的智能手机或设备本地，BAYOONET AG服务器上不存储任何数据。

除了生成证据以升级MyIUS应用程序外，性能研究中收集的数据还将允许在现实环境中验证AI出血模式预测算法。预测算法是使用Kyleena的对照临床试验数据开发和训练的，并使用曼月乐和Jaydess的临床研究数据进行交叉验证。因此，MyIUS应用程序提供了一个机会来收集算法在一般人群中的性能，并允许对其效用进行额外的确认，以及确定进一步的改进。

MyIUS应用程序的创建使用了一个健壮的和合规的开发过程，该过程从HCPs和最终用户那里寻求见解，以确保应用程序具有高质量和适合用途。最终的结果是，这款应用程序将为LNG-IUS用户在放置后提供陪伴，使他们能够监测自己的出血模式，并准确预测他们预期的未来月经出血持续时间和强度。

LNG-IUSs是长效避孕方法，可使用3-5年。虽然一些女性在使用的前90天内出血和点滴增加，但在12个月时，LNG-IUSs通常与基线相比出血天数减少有关[ 16- 18]，但应注意的是，出血模式被认为是剂量依赖的，因此可能在不同的LNG-IUSs之间有所不同。例如，更多使用高剂量LNG-IUS 20(曼月乐)的女性会出现闭经，而使用低剂量LNG-IUS 8(杰迪斯)的女性比使用LNG-IUS 20或LNG-IUS 12的女性报告出血和点滴天数更多[ 19］．因此，咨询应包括短期和长期的出血模式，以及益处、副作用和风险，以帮助妇女设定现实的期望[ 19］．在这些方面提供全面的咨询可以提高用户满意度和LNG-IUSs的持续性[ 27， 29］．然而，重要的是要注意，提供咨询并不能完全降低女性因不满而停止使用某一方法的风险[ 44］．虽然LNG-IUSs的停产率总体较低[ 33， 45， 46]，中断会产生重要的后果。停止使用LNG-IUS的妇女可能会转而使用依赖使用者的或短效的方法，如避孕套、注射剂或口服避孕药，或可能不会立即(3个月内)改变方法，从而使她们面临更高的意外怀孕风险[ 44， 47， 48］．

在这方面，MyIUS为使用IUSs的妇女提供了一种监测其出血模式的手段，还有一个额外的好处，就是以预测未来出血的形式产生有意义的输出，这可以鼓励坚持使用该方法。通过游戏化和知识洞察的提供，MyIUS应用程序可能有助于改善女性在LNG-IUS安置后最初几个月的体验。MyIUS应用程序还可以为那些在LNG-IUS放置后出现出血模式改变的女性提供安慰，并帮助她们更好地控制病情。对未来出血模式的准确预测(正确分类的概率>70%)也应使妇女对可能经历的出血量和持续时间形成现实的预期，这可使她们与HCP更好地讨论未来的避孕方法[ 34］．

妇女对避孕方法的选择往往受到保健cps是否提及或推荐特定方法的影响[ 49， 50］．有各种原因导致HCPs可能推荐或不推荐特定的方法，HCPs对出血模式的了解与提供LNG-IUSs密切相关，那些不熟悉潜在出血模式改变的人不太可能在其咨询中包括LNG-IUSs [ 51］．MyIUS提供了一个额外的工具，支持卫生保健提供者提供咨询，并对妇女进行有关出血模式的教育，有助于鼓励卫生保健提供者在与妇女的讨论中包括液化天然气- iuss，为妇女提供更多适合其需要的避孕选择。MyIUS应用程序生成的报告还可以促进保健cps和妇女之间关于避孕和出血模式的讨论，并允许根据个人情况定制信息。此外，跟踪应用程序还可以减少所需的临床预约数量，并减少hcp的工作量[ 3.］．

作为开发过程的一部分，MyIUS应用程序由来自四个不同国家(德国、巴西、美国和智利)的23名最终用户组成的小组进行了测试;然而，由于态度、信念、数字素养水平和个人偏好因人而异、国与国不同，专家组的意见可能无法反映所有潜在终端用户的情况。通过现实验证研究、应用商店评级和应用内部用户反馈收集的进一步见解将有助于在更广泛的用户群体中确认应用的实用性。这也将有助于通知未来应用程序的进一步更新和改进。

AI出血模式预测算法在LNG-IUS 12、LNG-IUS 20和LNG-IUS 8临床试验的出血日记数据上进行了初步测试和验证。因此，计划中的真实世界数据研究对于在正常使用条件下，在更广泛的女性队列中收集算法性能的证据至关重要。此外，根据新的欧盟立法，将应用程序升级为IIa类医疗设备需要生成的真实证据。

最后，到目前为止，AI算法和MyIUS应用程序只在使用LNG-IUSs避孕的女性中进行了测试和验证。在临床实践中，HCPs可使用LNG-IUSs，如LNG-IUS 20，用于其他适应症，如治疗月经大出血;因此，需要进一步的调查来确定该算法的性能和应用程序对使用LNG-IUSs进行避孕以外适应症的女性的效用。

个人数字健康信息的使用正变得越来越普遍，使用应用程序自我跟踪月经为女性管理自己的健康提供了一种方便易行的方式，使她们能够比较过去和平均周期，并帮助确定规律或不规律[ 3.， 5， 52］．通过在应用程序中输入数据并获得即时反馈而获得的奖励感被建议用于增加动机并鼓励坚持医疗干预[ 53］．游戏化和获取有用知识等功能也能增加满足感。这些方面可能有助于月经周期跟踪应用程序的流行，如Flo (Flo Health Inc)，全球有超过1.4亿女性使用，Clue (Biowink GmbH)，有超过1500万女性使用(指标来自应用商店和谷歌Play Store中各自的应用程序页面，2021年2月)。

MyIUS的开发采用了兼容的、健壮的设计流程，涉及多学科团队的输入，以敏捷的方式工作，以支持经过验证的移动医疗设备的开发。MyIUS应用程序是首个旨在支持选择LNG-IUSs作为避孕方法的女性的数字工具，通过使用每日月经出血日记信息，在个人基础上提供未来月经出血模式的准确预测。该应用程序将为用户提供有关LNG-IUSs和月经出血模式的教育见解，旨在作为放置LNG-IUS后女性的数字伴侣。

MyIUS应用程序被设计成易于使用，并在IUS放置后的最初阶段为女性提供陪伴，以及产生有意义的出血模式估计。通过跟踪月经出血模式和估计预期的未来模式，该应用程序可能有助于促进HCPs和女性之间关于避孕和出血模式的讨论。该应用程序还可以为那些在LNG-IUS放置后出现出血模式改变的女性提供安慰，并帮助她们更好地控制病情。此外，HCPs可以使用月经出血日记记录和AI出血模式预测算法提供的信息来个性化和加强关于LNG-IUSs可能出血的咨询，帮助女性设定现实的期望，潜在地减少停药和提高方法满意度。

随着对适合个人独特需求和偏好的定制医疗保健的渴望的增加，MyIUS应用程序为在避孕咨询和决策过程中实现这一目标迈出了第一步。需要从用户反馈和计划中的出血模式预测算法的真实世界验证研究中获得更多信息，以告知未来的改进并确认MyIUS对女性和HCPs的价值。