的观点
摘要
在常规卫生保健过程中收集并转化为现实世界证据的真实数据(RWD)在研究界和医学界越来越受关注，以加强医学研究并支持监管决策。尽管有许多欧洲倡议，但仍然没有跨境共识或指南来确定RWD必须满足哪些品质，才能在监管或常规临床决策支持中被接受。在缺乏定义RWD质量标准的准则的情况下，奥地利需要对药物研究和保健决策中的RWD质量标准进行概述和初步建议。由Gesellschaft für Pharmazeutische Medizin(奥地利医药学会)领导的奥地利多利益攸关方专家组定期举行会议;审查并讨论指导方针、框架、用例或观点;并一致同意RWD的一套质量标准。这一共识声明来源于RWD的质量标准，以便在欧洲药品管理局注册研究指南中讨论的基于注册的研究之外，更有效地用于医学研究目的。本文总结了RWD质量标准的建议，这代表了一组最低要求。为了进行面向未来的基于注册表的研究，RWD应遵循高质量的标准，并遵循支撑数据质量所需的质量保证措施。此外，个别用例(如医学或药物经济学研究)、市场授权流程或上市后授权阶段的具体RWD质量方面尚未详细阐述。
JMIR Med Inform 2022;10(6):e34204doi: 10.2196/34204
关键字
简介
真实世界数据(RWD)是指在常规卫生保健过程中而不是在临床试验中收集的患者健康数据(健康状况、有效性、医疗、药物使用模式和资源使用等)的总称。RWD涉及庞大而复杂的数据集，如来自电子健康记录、药房数据、电子智能设备、患者报告的结果以及数字应用程序或平台的数据[，］．当对RWD进行分析时，它们会导致关于任何类型的程序、药物或非药物干预的使用模式和有效性的真实世界证据(RWE)。RWD的可用性和不断发展的分析技术产生RWE，在研究和医学界中引起了使用RWD和RWE来加强临床研究和支持监管决策的兴趣[，］．在欧洲层面，欧洲药品管理局(EMA)和药品机构负责人充分认识到卫生数据的价值，并成立了一个联合工作组，从监管角度描述卫生数据格局，并为欧洲药品监管网络确定切实可行的步骤，以充分利用卫生数据支持欧盟的创新和公共卫生[］．
综合工作计划确定了10项优先事项[]，例如提供一个可持续的平台，以访问和分析来自整个欧盟的医疗保健数据(数据分析和真实世界查询网络[])或建立欧盟数据质量框架(欧洲健康数据和证据网络[]和健康结果观察站[])和代表性。尽管有许多举措，但仍然没有关于RWD必须满足的质量标准的指导方针，以便能够在监管或常规临床决策支持中将其用于决策目的。作为第一个例子，EMA关于注册基础研究的指南[]就注册中心的良好做法提供考虑，以增加其在规管方面的用途。
由Gesellschaft für Pharmazeutische Medizin (GPMed;奥地利药物医学学会)将为初级和二级研究目的的RWD质量标准提供概述和初步建议，用于医学或药物经济学研究和卫生保健决策过程。共识声明没有讨论RWD的一般用途，也没有讨论如何获得一般的RWE。
方法
EMA发布了一份基于注册的研究指南草案后，感兴趣的GPMed董事会成员自愿与奥地利药品和医疗器械管理局执行专家一起评估奥地利研究环境对基于注册的研究的准备情况。
奥地利药品和医疗器械管理局和GPMed邀请奥地利RWD研究人员和数据专家自愿为该主题作出贡献。选择工作组成员的标准是那些在该领域从事科学工作的人，以及在将RWD用于研究目的方面具有长期专业知识的人。在2021年4月启动会议后，由GPMed领导的专家组每月举行一次会议;审查的指导方针、框架、用例或观点;并就RWD的质量标准达成共识声明，以便更有效地用于医学研究目的，超越EMA指南中讨论的基于注册的研究[］．
在就RWD的联合定义达成一致后，专家组的专家分享了RWD框架、指导方针或观点的例子，并在工作组中进行了讨论，并在每月会议中一致达成了共识。
结果
RWD的定义
尽管人们越来越认识到RWD的价值，但对RWD的定义缺乏全球共识[］．RWD的定义在不同的应用领域(例如，公共卫生与汽车行业)可能有所不同。然而，GPMed领导的专家组审查了几个定义[，，-，并同意以下描述。
真实世界数据可定义为常规从各种来源(包括患者报告的结果)收集的与患者健康状况或卫生保健提供相关的数据，例如:
- 卫生保健数据库(卫生保健提供者常规输入临床和实验室数据的系统;例如，电子健康记录和药剂师数据库)，
- 医疗保险和索赔数据库(由支付方维护，用于偿还)，
- 患者登记(一组具有特定共同特征的患者的数据)，
- 疾病登记(关于特定疾病或与疾病相关的患者特征的数据，无论是否接触过任何药品、其他治疗或特定卫生服务);
- 从其他可以告知健康状况的来源收集的数据，如移动设备、可穿戴设备或其他智能医疗产品(例如，实时连续血糖监测设备)，
- 社交媒体和患者驱动的研究网络(例如，共享健康信息的患者网络)，
- 起生物,
- 观察性研究。
请注意，这一定义包括既不是由卫生专业人员在临床环境中操作的持牌医疗设备收集的数据，也包括通常存储在公共卫生登记处和管理数据库中的观察性数据。也就是说，RWD还包括患者通过数字健康技术(传感器、可穿戴设备和智能手机等)生成的健康相关数据。因此，道德和监管框架也应适用于这些与健康相关的数据，而不仅仅是针对医疗保健数据库和登记处[］．
RWD框架的例子
在全球和欧洲范围内，越来越多关于RWD如何用于研究或监管目的的例子正在发表。专家组决定举例说明如何通过不同方法确保RWD的质量()．有关此概述的更多详细信息，请参见．
| RWD框架 | 简短的描述 | 国家 |
| 卫生系统研究的RWD [-］ | 北欧国家为如何利用RWD制定了全球黄金标准。芬兰、丹麦、瑞典、冰岛和挪威都有良好的RWD框架。在这些国家建立的RWD质量和基础设施可以被视为如何利用RWD进行研究的最佳实践例子。 | 丹麦，芬兰，冰岛，挪威和瑞典 |
| 丹麦数据分析中心[］ | 丹麦DAC一个可以访问世界上一些最复杂和最完整的患者健康数据，并满足数据和IT安全的最高要求。DAC为使用大数据分析来发现隐藏模式以造福患者提供了独特的可能性。它将降低新药进入市场的门槛，同时保持现有的高安全标准。 | 丹麦 |
| 教育津贴b由历史队列患者数据支持的意见书[］ | 基于2期研究(n=189和n=36)中观察到的疗效，并结合另一项历史比较研究(1139例)，有条件上市许可被授予，需要通过提交授权后疗效研究(3期随机、blinatumomab与标准护理化疗的比较研究)以及随后几年的非介入性授权后安全性研究的数据来更好地量化效果的量级。 | 欧盟 |
| 展示了临床基因组数据库的研究潜力[，］ | 2017年，Foundation Medicine和Flatiron Health进行了一项概念验证研究。使用超过2000名非小细胞肺癌患者的样本量，他们发现，在免疫治疗后，高与低肿瘤突变负担显示出比高与低PD-L1水平强得多的相关性。他们的结果与制药商对一项失败临床试验的事后分析得出的结果几乎相同。该验证研究为该数据集用于推进癌症研究奠定了基础。 | 美国 |
| 现实环境中药物监测的多数据库研究[，］ | 如果结果或兴趣暴露很少，或兴趣在于亚组效应，则上市后研究可能不足。组合多个数据库可能提供所需的统计能力。尽管在过去的10年里，欧洲进行了许多多数据库研究，但缺乏对进行这些研究的现有战略的特点和影响的明确认识。专家确定了4种执行多数据库研究的策略，根据执行中的具体选择进行分类。 | 欧盟 |
| EUnetHTAc请求d［］ | 登记册评估和质量标准工具(REQueST)旨在支持卫生技术评估组织和其他行为者指导和评估登记册，以便在卫生技术评估中有效使用。 | 欧盟 |
一个DAC:数据分析中心。
bEMA:欧洲药品管理局。
cEUnetHTA:欧洲卫生技术评估网络。
d请求:注册中心评估和质量标准工具。
法律框架
奥地利现行的《联邦统计法》和《研究组织法》等法律框架承认“使用”rwd，特别是用于研究目的[-］．
独立于数据可用性问题之外，许多RWD来源，如本专家共识文件中所定义的，并没有解决数据质量问题。因此，法律框架也应认识到对高数据质量标准的需要。在欧洲一级，数据质量方面是欧洲卫生数据空间发展的重要组成部分[]和数据分析与现实世界审问网络[］．在数据质量方面的共同成果也应反映在当地法律框架内。
建议
数据质量
RWD通常用于与最初收集数据的目的不同的目的。因此，就明确定义的质量标准而言，预先检查RWD是否足够，并因此可用于初级或次级研究目的是极其重要的。由于缺乏用于决策的RWD质量标准的指导方针，因此能够通过应用清单和一些标准化问卷来评估RWD对研究目的的适用性就更加重要了[-］．
RWD应遵循高标准并服从质量保证
用于研究目的的RWD数据(特别是登记处)的二次使用价值关键取决于它们的质量完整性而且精度［]，紧挨着及时性，可比性，技术前提是数据源的大小是足够的(即，研究不会变得动力不足)，数据原则上是可访问的，并且可以与其他相关数据集映射(研究计划中概述的明确定义的研究问题)。因此，建议在使用数据之前对这些因素进行评估。请注意，这些质量标准并不是唯一的，因为还描述了其他数据质量概念(例如，有效性、一致性和完整性)。
完整性定义为数据中正确报告的所有或某一亚组患者中某个变量(疾病、治疗和诊断等)的真实病例的比例。因此，完整性捕获特定源中缺失的数据量——所有必要的数据已经被注册的程度[］．通常情况下，没有全面的参考来源可用于评估关于一般人口的数据集的完整性。在这种情况下，最好确定报告特定可比子组感兴趣变量的研究，从而评估数据的完整性[］．理想情况下，这些比较应在个人层面上进行(例如，将某些疾病的登记处的数据记录与行政记录进行比较)，或者，如果在个人层面上无法获得所需的信息，则应尝试至少在总体层面上审查完整性(通过比较各数据集的预期病例数量)。
精度度量数据集中真正具有某种属性(诊断、处方、社会经济或人口统计学属性等)的患者的比例。准确性通常是通过将数据记录与用于确定特定变量的参考标准进行比较来评估的。[］．在许多情况下，这个参考可能是医疗记录;对于某些领域，其他参考资料可能也是可行的。进行这种比较的一种策略是手动随机抽样给定的百分比(如5%)或绝对数字(如1000)。这有助于识别错误，以及这些错误是系统性的(在以自动方式收集数据时经常由于算法问题而发生，或者数据是从不同的报告系统(区域或其他)整理而来)还是随机的(通常由人工数据收集引起)，从而为提高数据准确性的策略提供信息。
及时性衡量变量(疾病和诊断等)记录时间的数据质量(例如，记录的疾病时间与疾病真实时间的对应程度)。这通常可以与完整性和准确性一起评估，在纵向研究设计中特别重要。
此外,可比性需要检查以确保数据集中的变量定义符合国际准则和其他相关参考文献。
对丹麦注册网络中114项数据质量研究的全面回顾显示，完整性和准确性随着时间的推移而提高，不同疾病的准确性差异很大，正确编码诊断的不到15%到几乎100% [］．这一发现强调了RWD数据质量需要保证，以供研究使用．
高研究标准应是RWD质量的基础
研究协议
观察性上市后研究是一个重要的工具，利用从常规临床护理中获得的数据，提供关于医疗效果估计和药物产品在现实环境中的耐受性的数据，以及作为上市后监测一部分的医疗器械的数据[］．非随机研究可用于补充随机对照试验所代表的证据基础[]，尽管人们不能指望非随机的观察性研究能够准确地再现随机对照试验，因为这些研究设计不同，因此测量的影响类型也不同[］．非对照研究缺乏对照组，这意味着对治疗效果和耐受性的推断必须依赖于感兴趣结果的前后比较。来自非随机研究的治疗效果估计和耐受性存在较大的偏倚风险。因此，常规临床观察的数据应在制定研究方案后收集，其中目标人群、研究结果、数据生成和分析方法、研究数据的局限性和偏倚都应事先定义，这在EMA基于注册的研究指南中也有定义[］．
知情同意
良好临床规范(ISO 14155)没有讨论观察性、非介入性研究中患者的知情同意过程[]，而这个话题在整个欧盟仍然是不同的处理。在研究方案中，应明确同意流程和遵守《通用数据保护条例》(GDPR)的要求。以匿名方式生成的数据不需要患者的同意，但在观察性研究中收集假名数据需要在数据收集之前获得患者的同意，这应该仅限于GDPR的要求，不包括任何对医疗的同意。为收集常规临床数据而获得知情同意的负担应保持可行，以减少重症患者或无法同意的患者(如在紧急情况下)数据缺失的偏倚。由于GDPR仅适用于活着的人，如果研究方案中充分概述了收集死者数据的目的，则可以获得豁免。
机构审查委员会和道德委员会
在研究方案中，观察性试验中的所有干预措施(即治疗、诊断或监测程序)应符合该成员国主管当局或伦理委员会解释的护理标准或常规治疗。因此，需要相应的伦理委员会的审查和批准，正如EMA基于注册的研究指南所表明的那样[］．
RWD质量标准检查表
遵循一般建议，并反映基于注册中心的研究的指导方针和清单[，]，专家组建议了一套最低限度的准则，概要载于确保用于研究目的和卫生保健决策过程的RWD的质量。
| 标准 | 描述 |
| 数据管理和管理 |
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| 治理框架 |
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| 质量要求 |
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| 数据隐私和透明度 |
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| 研究目标 |
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| 数据提供商 |
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| 所涵盖的患者人数 |
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| 数据元素 |
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| 基础设施 |
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讨论
原理的发现
在过去几个月里，欧盟和EMA在卫生数据使用方面的战略、工作计划和举措发展非常迅速[，-］．本文显示了一个多利益相关者专家组的共识，该专家组总结了用于卫生保健研究和决策目的的RWD质量标准的最低集。确定的最重要的质量保证措施是深刻的数据管理和管理;已建立的治理框架;标准化的质量要求;遵守数据隐私和透明度措施;明确的研究目标;对数据提供者的充分描述;覆盖描述良好的患者群体;概述需要哪些数据元素; and high-quality infrastructure for RWD collection, recording, and reporting.
结论
对于面向未来的基于注册的研究，该小组强烈建议RWD应遵循高标准，并遵守支撑RWD质量所需的质量保证措施。此外，个别用例(如医学或药物经济学研究)、市场授权流程或上市后授权阶段的具体RWD质量方面尚未详细阐述。
致谢
这项工作得到参加组织的实物支持。作者声明本项目没有任何财政支持或资金。
利益冲突
DB是奥地利维也纳安进公司的员工。SK是奥地利维也纳Bristol Myers Squibb公司的职员。BM是奥地利诺华制药有限公司的员工。TS报告了来自艾伯维、罗氏、赛诺菲、武田和诺华的补助金和个人费用，所有这些都在提交的工作之外。VM和JPD是Roche奥地利有限公司的员工。所有其他作者声明没有其他利益冲突。
真实世界数据框架或用例的示例。
DOCX文件，32kb参考文献
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缩写
| 教育津贴:欧洲药品管理局 |
| GDPR:一般保障资料规例 |
| 注:Gesellschaft für制药公司 |
| RWD:真实的数据 |
| 莱茵集团:真实的证据 |
C·洛维斯编辑;提交11.10.21;W Van Biesen, X Wu, N Wickramasekera同行评审;对作者27.04.22的评论;订正版本收到16.05.22;接受17.05.22;发表17.06.22
版权©Peter Klimek, Dejan Baltic, Martin Brunner, Alexander Degelsegger-Marquez, Gerhard Garhöfer, Ghazaleh Gouya-Lechner, Arnold Herzog, Bernd Jilma, Stefan Kähler, Veronika Mikl, Bernhard Mraz, Herwig Ostermann, Claas Röhl, Robert Scharinger, Tanja Stamm, Michael Strassnig, Christa Wirthumer-Hoche, Johannes Pleiner-Duxneuner。最初发表在JMIR医学信息学(https://medinform.www.mybigtv.com)， 17.06.2022。
这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名许可协议(https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)的条款发布，允许在任何媒介上不受限制地使用、分发和复制，前提是正确引用了首次发表在JMIR医学信息学上的原创作品。必须包括完整的书目信息，https://medinform.www.mybigtv.com/上的原始出版物的链接，以及此版权和许可信息。