为学习健康系统使用电子健康记录:糖尿病研究登记的创建

背景

第一个电子健康记录(EHRs)是为了支持临床护理而开发的，但后来在诊断相关组(DRG)代码创建后，主要集中于计费[1］．drg旨在提供不同医院资源使用的精确估计。不幸的是，支持计费所必需的文档经常不能产生用于研究的二次使用这些数据的理想数据内容和结构。赛峰等[2]概述了将电子病历数据用于次要用途的框架。在过去几年里，威克森林大学和其他地方将电子病历数据用于研究目的的情况显著增加。然而，使用不同时间点数据的复杂结果研究仍然很少。由于临床数据的时变性质、不一致、不准确、缺乏文档和不完整，研究人员在处理和统计分析ehr衍生数据时遇到了困难。调查人员报告说，破译和破译所需的时间清洁这些数据使得许多研究项目不切实际。对将电子病历数据用于人口健康的系统审查确定了将这些数据用于人口健康的几个常见障碍，其中引用最多的是缺失数据[3.］．处理丢失数据需要理解丢失数据的原因，其中一些可能是特定于项目的原因，并且与如何处理它们的决策有关。简单地排除数据缺失的患者可能会减少样本量，并可能导致有偏差的结果。电子病历项目中处理缺失数据的一种常用方法是多重imputation，即使用统计模型来估计缺失数据元素的值[4］．调查人员可能不熟悉这些技术，或者可能缺乏以稳健的方式执行任务的知识和技能。归因将是向调查人员提供的服务之一。在估算之前，有必要研究数据，以确定可能由于不准确的测量或数据输入错误而产生的不可信值。文本框1强调在使用临床数据进行统计分析之前可能需要的一些数据处理步骤。

研究注册

源自电子病历的研究登记可以为提高特定疾病领域研究项目的效率提供基础。登记处可以提供正式的文件，记录从以前的调查和来自研究界的投入中长期获得的机构知识。分享经验为具有不同专业领域的调查人员对数据进行批判性评价提供了机会，从而提高了数据质量和对机构间项目所需数据的了解。预处理数据、预定义变量、与其他机构数据库的链接(如超声心动图和肺功能测试)、与外部数据的链接(如美国社区调查和北卡罗来纳州死亡登记处)以及统计函数的创建可以大大减少二次数据分析的时间和成本。数据预处理可以包括数据清洗(例如，去除极端值和对缺失数据的补充)，这可以降低结果偏倚的风险，但不适用于临床数据。处方药为数据预处理提供了另一个机会。例如，可以通过对自由文本处方说明应用正则表达式来确定药物剂量和数量的计算。研究注册中心还提供了一种机制，用于汇集来自不同研究领域的知识和资源。例如，为一项具体研究进行的图表审查可以提供有益于注册中心所有用户的重要知识。同样，研究人员可以集中资源购买外部数据(如国家死亡指数或医疗保险和医疗补助服务中心[CMS]数据)，这将使所有人受益。 Research registries provide a repository for collecting research items not intended for the legal medical record to support activities such as creating risk prediction models and conducting epidemiologic studies. Furthermore, the research registries also provide potential populations of patients for research studies (clinical trials, pragmatic trials, implementation science, population health, and medical informatics). The increased recognition and credibility of an institution’s clinical data for research that comes with a successful registry can improve the chances for research funding.

人口健康登记处

电子病历系统中人口健康登记的数量激增。这些实时数据对于临床护理是必要的，而这些登记处的设计是为了将EHR系统的负担降至最低，特别是考虑到他们使用的是实时EHR系统，这对临床护理至关重要。这些类型的基于ehr的人口健康注册工具(例如，Healthy Planet, Epic Systems)提供了患者的当前快照，有助于人口健康管理。这些操作报告工具是快速的，提供实时数据，并纳入临床工作流程。对于许多类型的二级数据分析来说，这些分分钟更新的临床数据是不必要的。人口健康登记的动机可能不同于研究调查。例如，人口健康登记支持基于质量的衡量标准，如由国家质量基金会维护的指标，这些指标可以公开报告，并用于指导医疗保险共享储蓄计划等项目的报销激励。在这些情况下，疾病表型和变量定义是由相关方预先定义的。在这个场景中，可能只有一个标准用于定义总体和相关的度量。制定额外的标准将适得其反。 By contrast, a research registry should provide comprehensive data on members collected over time, requires statistical analyses, and may contain multiple definitions for the same variable. These data allow evaluations at user-defined time points or time-varying analyses. Because the tool is not integrated into clinical workflows, there is an opportunity to incorporate large quantities of data into computationally intensive analyses that would otherwise be a drain on clinical systems.

人口健康登记处非常适合临床护理和提高质量，因为它们可以在实时电子病历上即时获得，具有标准化的定义，并且使用有限的计算资源。相比之下，我们创建的研究注册表类型可以为相同的疾病实体创建不同的队列，利用不适合临床EHR的额外计算资源，并根据具体研究允许不同的变量定义。表1列出我们的研究注册中心和人口健康注册中心之间的其他差异。

根据EHR数据创建的注册中心可能具有不同的目标和要求。下表比较了研究和人口健康登记的特点。

还应该注意的是，电子病历供应商各自使用自己的专有技术技术将映射到诸如国际疾病分类代码等本体的数据模型。精确的映射没有公开，这使得涉及不同EHR系统的多中心研究更加困难。我们建立的注册表映射到观察医疗结果伙伴关系(OMOP)公共数据模型(CDM)。OMOP等cdm在创建互操作性标准以支持跨越多个机构的临床研究网络方面发挥了重要作用。该注册中心将利用OMOP中可用的数据映射，并受益于为OMOP开发的用于识别潜在数据问题的自动化工具。表型知识库包含一个电子表型库，以支持注册表的构建和变量定义[5］．这些表型已成功整合到OMOP数据模型中，以促进不同研究机构的实施[6］．我们还将有机会为我们的OMOP实例创建额外的自定义映射，本地研究人员可以利用这些映射。

定制的表型

如前所述，研究项目可能需要不同于基于质量的度量的变量定义，并且变量定义可能因项目的不同而不同。不同的变量定义对于队列发现也是必要的。不同项目对糖尿病的定义可能不同。例如，需要有限数量病例的病例对照研究可能希望对2型糖尿病有一个高度具体的定义，例如Kho [7］．相比之下，一项评估不同电子表型准确性的研究可能需要高度敏感的定义，以捕获所有可能的糖尿病病例，以便手动图表审查[8］．图1显示了一个维恩图，说明了不同的患者群体将从我们的数据仓库中捕获，这取决于一个人是否使用诊断代码，血红蛋白a_{1 c}实验室值，或降糖药物的处方。

在其他情况下，现有的定义可以从医疗保健研究和质量机构或CMS等机构获得。例如，我们在一项研究中使用CMS对慢性阻塞性肺疾病急性加重的定义，研究慢性阻塞性肺疾病护理途径对减少再入院的影响[9］．

除了用于队列发现的表型外，研究项目还需要定义统计分析中包括的协变量。根据情况的不同，研究者可能希望对高血压等共病有不同的定义。文本框2显示了基于诊断代码的高血压简单定义与可能用于研究的复杂定义之间的对比，其中最大限度地提高识别高血压的敏感性是关键。

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OMOP局限性

虽然OMOP的使用在标准化方面有许多优点，但仍然存在显著的局限性。药品是一个仍然缺乏通用数据模型的领域。例如，OMOP包含一个单独的药物暴露表，用于处方、药物管理、配药信息和患者报告的信息。不幸的是，分配信息、患者报告信息和依从性很少在结构化的EHR数据中捕获。此外，在OMOP中没有明确相关的暴露医学原因，RxNorm分类可能不适用于特定的研究。注册中心不能解决所有这些问题，但其结构提供了创建和验证新表型的灵活性。例如，研究人员可以创建和共享相关的药物分组，并且可以创建基于特定处方信息(例如处方日期、停药日期、药丸数量和补充数量)的算法，作为有效药物和依从性的代理。同样，相关的信息(例如，是否存在不同的诊断代码和实验室值)可以确定用药的原因。这些新的表型可以在本地使用，并与OMOP社区共享，而无需正式集成到OMOP模型中。

OMOP将不能代表所有新的表型，注册表将需要，使得有必要描述我们自己的概念。其中一些概念可能完全来自现有的OMOP概念，但许多概念需要我们自己创建。像所有cdm一样，OMOP在表示从一个数据模型(例如，EHR)到另一个数据模型的转换所固有的信息的能力方面也有局限性。此外，拥有正式的数据质量结构以确保映射是正确的，并在数据更改时进行常规更新也是至关重要的。我们已经建立了一个表现型工作组，其中包括作者以及生物医学信息学中心的其他教员。

数据结构

EHR数据库、典型的人口健康登记处和研究登记处的数据结构可能有很大差异。EHR数据库存储在数据库管理系统中，为每个特定的数据域使用单独的、部分规范化的表。这种结构减少了存储空间并加快了数据提取的速度。相比之下，大多数统计分析需要一个单独的平面数据表(也称为数据透视表)，其中的分析单位是病人的个别行。数据集需要包括自变量和因变量的列，并可能需要计算基线变量和感兴趣的结果之间的随访时间。EHR中不存在的一些外部变量可能与数据集相关联。例如，我们将我们的登记处与北卡罗来纳州死亡指数联系起来，以便更好地确定死亡率结果和审查随访时间。变量也可以从源数据中获得(例如，过去24小时内的最高血压)，时间依赖分析需要为每个患者提供多行数据，以反映患者在给定时间点的当前状态。图2提供EHR数据库、基于EHR的人口健康登记处和研究登记处之间不同数据结构的图形表示。

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Diabetes-Specific注册表

我们选择糖尿病作为我们临床和转化科学奖励计划中首批可用的注册之一，因为它代表了我们研究企业的一个重点领域。此外，考虑到糖尿病的发病率上升、慢性、已建立的质量指标、合并症、治疗方法的可用性和研究资金，糖尿病是研究注册的自然选择。研究还表明，糖尿病患者的血糖和相关危险因素控制得很差。除了改善患者健康的愿望外，卫生保健机构对充分治疗糖尿病患者有直接的财政奖励。由成功的糖尿病研究登记所批准的质量指标将为创建风险预测模型提供机会，该模型可用于针对高危患者以及最有可能从特定干预中受益的患者。对质量改进项目和人口健康干预措施进行彻底的统计评估，将为这些项目的潜在净效益提供至关重要的反馈。

在电子病历中识别糖尿病是令人惊讶的复杂。识别潜在病例的常用方法包括搜索药物、实验室值和诊断代码。每种方法都有其局限性。用于治疗糖尿病的药物也可以用于治疗其他疾病。例如，二甲双胍通常用于治疗女性多囊卵巢综合征。由于禁食时间不足，血糖值可能异常升高，这通常不容易在EHR中确定。诊断代码可能在患者达到糖尿病的正式标准之前被错误地使用，或者可能与不正确的糖尿病类型有关。正确识别糖尿病患者的问题突出了灵活的研究登记的重要性。认识到对不同糖尿病定义的潜在需求，我们选择基于高度敏感的概念创建我们的注册表广泛的网络目的是在电子病历中捕捉任何可能患有糖尿病的证据。图3提供此概念的图形化显示。

这种方法反映了使用电子病历进行糖尿病监测的青少年糖尿病搜索评估所使用的方法[8］．考虑到手动检查所有患者图表的不可行性，诸如此类的方法是必要的。SEARCH工作发现，简单地使用糖尿病代码就可以准确地确定糖尿病的EHR证据，1型与2型代码的比例对于识别患有1型糖尿病的年轻人具有很高的敏感性和特异性。需要进一步的工作来确定这种方法在成人中的准确性，并且需要进一步的算法来识别2型糖尿病或其他糖尿病类型的儿童。该注册表为未来的电子表型开发和验证提供了大量的数据来源。

我们的注册表包含128,218例可能患有糖尿病的患者，根据这3个变量中的一个或多个，而同时根据所有3个变量，只有50,759例患者有可能患有糖尿病的证据(表2)．确定符合这些标准的不同组合的随机患者子集，可以从这些患者的手动图表回顾中收集有价值的信息。注释数据集允许评估现有的和创建新的糖尿病状态、类型和诊断日期的电子表型。

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Jupyter笔记本

就像支持OMOP CDM的站点所支持的机构间启发式和算法共享一样，也有机构内协作和技术利用的潜力。诚实的经纪人可以创建OMOP中的视图，仅向特定授权的研究人员提供机构审查委员会申请所允许的队列和相关数据。

Jupyter是一款免费、开源、基于web的交互式计算笔记本电脑，被数以千计的企业的数据科学家广泛采用，包括财富500强企业、国际研究机构、大学和初创企业。Jupyter中心服务器允许用户集中创建和共享代码、方程、可视化以及文本和结果。它还将允许研究人员通过他们选择的编程语言直接与OMOP中的数据视图交互，无论是Python (Python软件基金会)，R (R基金会)，甚至直接SQL。由数据分析师提供的带有示例代码和输出的Jupyter Notebook库可以为研究人员提供丰富的编程技术基础，他们可以修改、改进并分享给其他研究人员，以用于他们自己的Jupyter Notebook分析，极大地减少了学习曲线，减少了代码冗余和重新实现。

示意图

图4显示注册中心总体体系结构的示意图，并强调了管理注册中心创建的一些指导原则。

数据处理无疑会发现临床数据中的错误(如难以置信的值)，这些错误将被清理用于数据分析。数据清理将在注册表或数据提取后级别执行。我们不打算(至少在这一点上)尝试改变源临床数据中的值，这是一个困难的过程，可能会产生临床影响。我们希望注册表可以用于数据质量项目，这些项目可能会发现一种改进数据收集或文档的方法。

如前所述，注册表被映射到OMOP CDM，并与我们现有的转换数据仓库链接。这确保了注册中心内数据的标准化，同时利用了我们已建立的基础设施。注入来自供应商EHR数据库的额外数据，以及我们临床信息系统和我们机构的外部数据，提供了灵活性，并继续创建额外的表型。我们已经创建了一个数字表型工作组，该工作组将优先考虑电子表型的创建，并确保适当的文档。通过Jupyter notebook访问注册表增加了透明度，简化了调查人员之间的代码共享。

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数据提取

使用威克森林大学创建的现有R代码将允许研究人员提取每个特定研究设计中每个给定时间点定义患者特征的个人分析表。图5突出显示此表的显示方式。

此外，维克森林生物医学信息学中心赞助的试点拨款正在建立一个工具，用于创建随机选择的对照患者，以简化病例对照研究的进行。我们还拥有现有的R代码，用于在创建分析数据集后使用链式方程的多重imputation来填充缺失值。多重输入数据集的创建允许估计缺失信息的数量和系数估计的稳定性[4］．

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未来

尽管注册表将基于编码信息，但我们认识到数据科学社区中数据图形表示的增长。使用Jupyter notebook访问数据并创建和共享代码的能力将允许调查人员集成新的方法，如用于统计分析的图论，并创建数据可视化以共享。我们对检查糖尿病相关的治疗途径特别感兴趣，并打算使用OMOP中的概念关系表来定义常用的治疗途径以及基于指南的途径。处理途径的表征已经成熟，可以用图形表示。

我们认识到，用于基于ehr的分析的数据、信息学工具和分析技术正在迅速变化。我们已经确定了一组临床、信息学和统计专业人员，他们可以作为注册的利益相关者。定期会议将提供持续的反馈意见，指导关于登记处方向和优先事项的决定。维克森林临床和转化科学研究所已经建立了信息学项目的持续评估机制，该注册中心将是其中的一部分。评估将包括对登记处使用情况、出版物和使用登记处的赠款的衡量标准，以及正式(如调查)和非正式反馈。

总结

将电子病历数据用于研究的二次使用仍处于起步阶段，在学习型卫生系统所需的复杂流行病学类型研究中，缺乏辅助研究人员的工具。典型的人口健康登记不提供许多研究工作所必需的灵活性、计算资源和数据复杂性。本文中描述的虚拟糖尿病注册表为我们的研究人员提供了工具，我们希望这些工具能够使他们以最透明和最有效的方式进行复杂的统计分析。建立登记中心的方式将允许根据用户经验不断改进，其格式将使机构间合作成为可能。