传统上，临床研究和数据收集主要通过基于现场的方法进行。临床研究中心对患者进行筛选和招募，然后进行一系列的临床访问，安排程序和临床评估。其他方法包括通过电话、邮件或电子调查收集数据。这些基于站点的方法可能非常复杂、昂贵且耗时;这些方法的局限性包括研究者的偏见[ 1]，停车场综合症[ 2]和白大褂综合症[ 3.]。由于健康状况涉及多个维度，是一个连续体，临床医生在不频繁的临床就诊期间的评估可能不足以充分评估健康状况。需要新颖的数据收集方法来从患者的角度获取连续的数据。

手机拥有量在全球范围内变得越来越普遍，2017年全球使用手机的人数估计为48亿[ 4]。随着其他通信方式(邮政邮件和固定电话)的普及程度下降，移动电话最近作为一种潜在的有用和成功的健康测量和健康管理技术而出现[ 5- 7，这一明显的转变似乎受到了患者的欢迎[ 8]。当与专门的应用程序配对时，手机可以很容易地用于让患者参与治疗，并提供一个管道，通过该管道可以收集和传输患者报告的数据。 9]。使用智能手机直接从患者那里收集真实世界的数据已被证明具有成本效益和速度，而且重要的是，它使患者[ 5， 7， 10]。虽然智能手机已被证明在收集数据方面是有效的，但在单独使用智能手机的研究中报告了高流失率[ 5， 11， 12]，强调需要改进和优化当前促进参与者留存的方法。

患有长期慢性和身体致残疾病的患者，如类风湿关节炎(RA)，需要在家中管理日常护理活动和类风湿关节炎症状的波动，可能是电子数据收集可能特别有用的人群。RA是一种慢性进行性自身免疫性疾病，影响身体的活动关节，可能导致严重和不可逆转的残疾;症状包括关节疼痛或压痛、关节肿胀、晨僵、关节活动范围缩小、肌肉疼痛和疲劳[ 9， 13]。各种慢性和进行性自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎，其典型特征是周期性疾病发作，随后是不可预测的相对静止期。在预先安排的医生就诊期间评估疾病状态，无论是出于常规目的还是为临床研究目的收集数据，都很容易错过这些疾病加重期，从而导致对患者疾病状态的错误解释。在临床研究中使用智能手机应用程序意味着与更传统的研究方法相比，可以在更多的时间点有效地收集医疗数据[ 12]。因此，患者自我报告与其疾病的主观体征和症状有关的数据的能力可能为更全面的临床研究数据集铺平道路，能够更好地捕捉慢性疾病患者的经历，并可能向其卫生保健提供者提供即时反馈，最终提高总体临床效益[ 11]。

ResearchKit (Apple Inc .， Cupertino, CA, USA)是2015年发布的一个基于ios的移动医疗研究开源框架。它是一个由预先构建的模块组成的应用程序，可以根据研究需求进行调整。迄今为止，ResearchKit已用于心血管健康、哮喘、帕金森病、2型糖尿病和癌症的观察性、现实世界的研究[ 5， 7， 11， 12]。到目前为止，据我们所知，它还没有被用于对远程招募的RA患者进行完整的科学研究，包括获得患者同意和数据采集。

几项观察性研究通过采用有效的基于问卷的患者报告结果(PRO)测量方法，评估了智能手机在测量主观类风湿性关节炎疾病活动方面的使用[ 14- 16]。此外，创造性地使用大多数智能手机中的集成传感器平台可以促进与RA相关的大量客观变量的收集。例如，通过使用集成的智能手机全球定位系统收集与患者行动能力和活动水平有关的客观数据，监测身体活动对心血管健康的影响已被证明是成功的[ 12]。有报道试图获取与类风湿性关节炎患者步态分析相关的数据，但该方法有待充分验证[ 15， 17]。

来自真实世界的类风湿性关节炎患者数据(PARADE)研究是一项无站点、前瞻性、真实世界的观察性研究，在这项研究中，RA患者可以完全通过下载到自己智能手机上的定制ResearchKit应用程序自行招募、提供同意、注册和报告他们的医疗数据。主要目标是评估使用ResearchKit将患者纳入研究的可行性，以及使用该应用程序收集患者数据的可行性，包括主观评估(即自我报告的症状、经过验证的健康相关生活质量调查和关节疼痛图)，以及一种新的、客观的手腕ROM测试。为了确定应用程序和无站点招募方法的可行性，该研究的目的是在1个月内招募至少300名参与者，证明参与者的人口统计数据与现有RA登记处的相似，并评估开发的算法，以支持通过应用程序客观测量RA症状。

PARADE应用程序是由葛兰素史克(GlaxoSmithKlein)创建和开发的。Brentford, UK)和Possible Mobile (Denver, CO, USA)使用ResearchKit平台，该平台是开源的，可以在GitHub上获得[ 18]。在应用程序的开发过程中进行了两组用户验收测试。在用户验收测试期间，用户测试软件以确保它能够处理实际场景中所需的任务。第一次用户接受测试是由3名RA志愿者进行的，他们提供了屏幕功能和电子pro的反馈。第二次用户验收测试在应用发布前1个月由研究团队成员进行，作为最终的验收测试。 多媒体附录1提供应用程序的截图。

本研究(研究编号205718)由Quorum机构审查委员会(Quorum review Inc, Seattle, WA, USA)批准。该研究是一个观测平台试点;它没有在临床试验登记处注册。该应用程序在美国通过苹果应用程序商店提供。我们确定加利福尼亚州、德克萨斯州、纽约州、宾夕法尼亚州和佛罗里达州是RA患病率最高的5个州;因此，我们通过社交媒体平台，如Facebook (Facebook, Inc, Menlo Park, CA, USA)和Twitter (Twitter, Inc, San Francisco, CA, USA)，在这些州发起了有针对性的数字患者招募活动。我们还瞄准了HealthUnlocked (HealthUnlocked，伦敦，英国)、Inspire (Inspire，阿灵顿，弗吉尼亚州，美国)和Facebook上关节炎基金会(Arthritis Foundation)的粉丝。 19]和关节吱吱作响[ 20.]，以提高人们对PARADE应用程序的认识和兴趣。潜在的参与者使用自己的app Store证书下载应用程序，并通过智能手机触摸屏界面自行浏览应用程序的元素，包括研究视频、资格屏幕、电子知情同意屏幕和数据收集屏幕。葛兰素史克的参与在应用程序的欢迎屏幕和知情同意过程中都得到了明确说明。

我们设定招募时间为1个月，目标入组300例患者。根据美国食品和药物管理局的规定，同意过程符合联邦法规第11部分(21CP11)第21条，以确保其值得信赖、可靠，并等同于纸质记录。

一旦潜在的参与者下载并打开应用程序，他们就会看到有关该研究的信息以及一份纳入和排除标准问卷。纳入标准为21岁或以上，会说英语，居住在美国，并有医生诊断为类风湿性关节炎。符合资格标准的参与者进行电子知情同意。一旦他们完成了这些，他们就可以通过电子邮件收到一份同意书的副本，作为他们的记录。个人身份信息(包括电子邮件地址)的收集仅限于同意过程，并与研究数据分开存放在安全服务器上(Medidata Solutions Inc .， New York, NY, USA)。在整个过程中，参与者使用智能手机触摸屏浏览应用程序。

我们完全通过应用程序进行了这项研究，没有人类互动，没有医疗干预，也没有经济激励。

可能移动公司对这款应用程序进行了编程，自动将参与者随机分为两组，没有分层，两组对他们个人数据的访问程度不同。A组每天都可以访问他们的个人症状数据仪表板，而B组只有在数据收集12周后的研究结束时才能访问。知情同意书通知参与者，他们将被随机分配到两个研究组中的一个;然而，参与者没有被告知随机化的目的。

入组时(第1周)收集的数据包括基线人口统计数据、健康史信息、保留率和药物。参与者被鼓励在不同的时间点完成几个主观和客观的研究任务，如下所述。

从PARADE应用程序收集的数据存储在Medidata临床研究平台内符合21cp11标准的安全服务器中。数据被转换成JavaScript Object Notation文件。完成的问卷数据随后转换为统计分析系统数据集。所有的研究数据都是匿名的，没有个人身份信息作为研究数据的一部分。该研究主要是对Apple ResearchKit应用程序的可行性研究，数据分析侧重于描述性信息。我们纳入了可分析时停止研究的参与者的数据。没有缺失数据的输入。由于这是一项试点研究，旨在调查使用智能手机应用程序进行观察性研究的可行性，因此我们没有预期具体的结果。

2016年7月至11月，我们在美国进行了PARADE现实世界观察研究。在发行1个月内，该应用完成了1170次下载，其中大多数是针对Facebook广告(1018/1170,87.01%)。其中，428人表示同意;然而，有29人在1个月之外同意，因此我们没有将他们的数据纳入评估。

在1170名参与者中，其余399人(34.10%)登记、同意并提供了完整的人口统计数据，因此我们认为他们提供了可分析的数据( 图2）.

表1列出参与者的人口统计和临床特征。 表2列出参与者目前使用的药物。研究人群以女性(322/399,80.7%)和白人(322/399,80.7%)为主，平均年龄47.9岁(SD 12.28);77.2%(308/399)的受访者受过大专或研究生教育( 表1）.30.6%(122/399)的参与者病程小于2年，22.8%(91/399)的参与者病程在2 - 5年之间，22.8%(91/399)的参与者病程在5 - 10年之间，23.8%(95/399)的参与者病程超过10年。A组和B组之间的差异很小，这表明应用程序编程的随机化有效。患者来自美国各地的广泛地理分布( 图3［ 25])。根据我们的地理定位方法，加利福尼亚、德克萨斯、宾夕法尼亚、纽约和佛罗里达是下载量最高的几个州。

关节疼痛是困扰研究参与者的最常见RA症状(344/393,87.5%)。与类风湿性关节炎症状一致，止痛药、非甾体抗炎药、皮质类固醇和甲氨蝶呤是最常用的药物( 表2）.在第1周，83.7%(334/399)的参与者完成了关节疼痛图评估中自我报告的关节疼痛。回答包括关节疼痛的识别和每个关节疼痛的严重程度，评分范围从0到3。在第1周，右手腕(195/336,58.0%)和左膝(194/336,57.7%)是轻度、中度或重度关节疼痛最常被提及的部位( 图4）.关节疼痛最常见的报道是轻微的，左右关节相似。

通过应用程序收集的PRO测量数据显示，在整个研究过程中，任何量表都没有实质性变化;然而，在整个研究过程中，参与者的数量有所减少( 多媒体附录2）.

我们开发了一种新的工具来客观评估参与者的手腕关节ROM，并在本研究中首次对其进行了测试。在第1周，71.4%(285/399)的参与者进行了新的手腕ROM任务。为了评估这一客观测试与患者报告的关节疼痛之间的潜在关联，我们将腕关节ROM数据与每个参与者的关节疼痛图评估中的腕关节疼痛评分进行了比较。患者报告的严重手腕疼痛似乎与应用程序测量的手腕ROM呈负相关( 图5）.

在研究开始时，我们询问参与者，他们是更愿意参加在诊所进行的研究，还是使用移动应用程序;73.2%(292/399)的人表示更喜欢手机应用程序，3.0%(12/399)的人更喜欢基于临床的研究，13.8%(55/399)的人两者都回答，其余的人没有偏好。

在第2周，399名参与者中有162名(40.6%)完成了至少一项研究评估;在第12周，399名参与者中这一比例降至45人(11.3%)。我们没有收集人员流失的原因。每天访问数据的参与者的百分比略高于不访问数据的参与者(26/197,13.2% vs 19/202, 9.4%); 图6）;然而，两组中剩余的参与者数量都很低。由于流失率高，我们没有对留存率进行统计比较。

据我们所知，PARADE研究是第一个由行业赞助的研究，在该研究中，RA患者可以完全通过iPhone使用ResearchKit应用程序进行自我招募、同意、注册和报告数据。该研究证明了使用智能手机进行现实世界研究的可行性。特别是，招募方法成功地获得了来自美国各地广泛地理分布的参与者，以及广泛的种族多样性和RA患者的人口统计学代表。在30天内，我们超过了300人的注册目标，这表明使用数字平台来覆盖大量RA人群可以导致快速的研究注册。智能手机的使用受到了参与者的欢迎，73.2%(292/399)的人报告说，他们更喜欢参与基于移动应用程序的研究，而不是基于网站的研究;然而，这一发现可能并不代表一般RA人群。

为了减少任何固有的入组偏差，并确保使用智能手机收集数据的未来研究的有效性，确保具有代表性的患者样本可以访问并参加研究尤为重要。PARADE研究人群与使用更传统的数据收集方法的一项研究的RA人群相比较，该研究是北美风湿病研究协会(CORRONA) RA登记，被认为是美国RA人群的代表[ 25]。同样，高比例的女性参与，与RA在女性中较高的患病率一致;然而，我们发现PARADE研究人群比CORRONA登记处的人更年轻，受教育程度更高( 表3）.据推测，这反映了越来越多受过高等教育的年轻人拥有智能手机的可能性。 26]。与CORRONA登记处(11%)相比，PARADE研究的参与者具有更大的种族多样性(19%为其他种族)，这表明使用可下载的智能手机应用程序吸引患者可能有效地招募具有广泛代表性的种族人口，但可能更倾向于接受高等教育和年龄较小的个人参与。

该应用程序可以收集一系列ra相关数据，包括药物、症状、生活质量、关节疼痛图数据和手腕ROM测量。与标准临床研究相比，该应用程序有可能以更高的频率(例如，每天多个点)收集数据;因此，它可以提供疾病恶化和缓解的更全面的观点。此外，先前的一项研究表明，使用专用智能手机应用程序捕获28个关节的疾病活动评分数据与RA疾病活动的月度临床评估具有良好的相关性[ 15]。

然而，其他研究报告了由于文件大小的原因，手机数据文件的存储和传输存在问题[ 14]，我们在这项研究中没有遇到这样的挑战或困难。

病人通过电子界面自我报告的研究设计有可能彻底改变临床研究的进行方式[ 27但由于相对缺乏可以通过电子方式捕获的简单和有效的客观测量方法而受到限制。这导致主观评估占主导地位，通常是患者问卷调查或PRO测量。一些研究发现，这样的自我报告容易产生偏见，患者可能会高估或低估真实情况[ 12]。需要发展既能提供客观数据又能提供主观数据的方法，以提高结果的广度和质量。然而，以前一些远程获得客观测量的尝试(例如，通过将手测力仪连接到智能手机)需要额外的仪器[ 28]。我们探索了智能手机应用程序的使用，通过智能手机内置的传感器捕捉与疾病活动直接相关的客观数据，以记录手腕上的ROM。目前缺乏评估手腕ROM的有效工具，也没有可用的参考标准比较器。然而，先前的工作已经证明了智能手机应用程序用于关节ROM的角度评估的可靠性[ 29， 30.]。在我们的研究中，我们发现参与者对严重手腕疼痛的主观评估与手腕ROM的功能评估之间存在联系，这表明结合使用问卷调查和智能手机基于传感器的记录可能为监测和量化患者症状和疾病影响提供有价值的组合。需要进一步的研究来验证腕部ROM与RA管理和缓解的相关程度。

在临床研究中使用智能手机的一个共同趋势是，虽然最初的参与度可能很高，但流失率也很高。 31， 32]。虽然只有41%的参与者在第2周提供了数据，但总体而言，在整个研究过程中可以查看数据的参与者的保留率略高于只能在最后评估时查看数据的参与者(88/197,44.7% vs 74/202, 36.6%)，尽管我们没有对这些结果进行统计评估，也没有监测参与者是否实际访问了他们的数据。这与其他研究的结果一致(例如， 14在这种情况下，访问个性化数据的能力可以激励患者继续参与。例如，在一项使用基于计算机的技术来支持减肥计划的研究中，经常使用智能手机技术查看自己进展的患者比不使用智能手机技术的患者减掉的体重更多。 31]。个性化数据要想激励患者参与，所提供的数据必须对患者有意义和价值，例如，通过跟踪改善或实现目标的进展，或标记潜在问题。以前的研究已经探索了各种形式的激励来提高参与度，最明显的是能够将医疗福利和支付可视化。 32， 33]。其他想法包括数据共享，参与在线参与者论坛，以及对研究目标的初步理解和信念[ 14]。为了获得最大的用户粘性，可能需要结合不同的激励机制，以适应每个特定人群。

我们的研究有几个局限性。完成研究的参与者比例很低，很少有人完成了对应用程序的评估。鉴于没有引入可能导致PRO测量随时间变化的医疗干预或其他变量，我们预计在研究过程中PRO的数据变化不大。然而，高水平的流失率排除了纵向评估的可能性。不同群组间留存率的差异应谨慎考虑。这项研究的结果只是描述性的，我们没有收集那些能够访问他们个人数据的患者是否真的这样做了的数据。需要进行一项单独的研究来进一步调查留职率。该应用程序依赖于参与者的自我激励和准确的自我报告，没有办法验证数据。重要的是要确保在未来研究的设计中，与患者共享的数据必须增加真正的价值，包括临床价值，这样患者与医生共享的任何智能手机数据都将有助于临床决策，而不仅仅是加剧临床医生的信息过载[ 33]。

这项研究成功地证明了使用智能手机与ResearchKit结合，从现实世界的角度获取RA患者报告数据的可行性。该报告首次使用智能手机陀螺仪来测量手腕关节ROM，这与患者报告的关节疼痛有关。我们创建了一种定制算法，从原始传感器数据中获得腕部ROM的临床有意义的信息。有关方法和准确性评估的进一步细节可在另一份出版物中提供。这可能会导致使用智能手机集成传感器开发和验证其他新的客观终点，并可能导致可以从电子患者报告的临床研究中捕获的客观数据的扩展。