重度呼吸暂停-低通气睡眠阻塞性综合征肌功能治疗应用:先导随机对照试验

简介

背景

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)是世界范围内严重的健康问题[1]，并与高血压、心律失常和脑血管疾病等疾病有关。该综合征的经典治疗方法是基于饮食措施、减肥、运动和使用持续气道正压通气(CPAP)。其他的治疗方法包括上气道手术、下颌骨推进装置和上气道刺激装置(UASDs)，它可以使舌头向前移动，防止舌头向后下降，导致气道塌陷。治疗气道障碍或矫正肌肉的成功率各不相同。所有治疗的适应症和成功率取决于患者对治疗的依从性和疾病的严重程度[2］．

OSAHS患者表现为位于上呼吸道肌肉的感觉运动缺陷受损[3.］．这些缺陷与失用症有关[4],张力减退[5]，以及肌肉纤维类型从I型转变为IIa型和IIb型，这导致早期疲劳，并可能影响进行长时间运动的能力[6］．这些缺陷可导致上呼吸道肌肉的本体感觉敏锐度受损[4］．改善这种病理的最佳康复是与视觉或听觉反馈相结合的本体感觉训练[7］．

肌功能疗法是治疗睡眠呼吸障碍的最新疗法之一[8]，这是基于每天使用口咽肌肉的练习，试图加强它们，并促进气道的开放。OSAHS源于气道扩张肌功能不佳。因此，从理论上讲，肌功能治疗是为了处理这种疾病的潜在机制[9］．指导患者每天定期进行这些运动20-40分钟，持续至少3个月[10］．在某些情况下，患者在家里独立地进行练习，没有实质性的反馈，也没有就他们的练习表现向治疗师提供准确的信息，这种类型的治疗与依从性低有关[11］．

现有的大多数针对OSAHS的移动健康(mHealth)应用程序都专注于打鼾或OSAHS的诊断[12]，其中一些旨在促进对CPAP治疗的坚持[13］．这些应用程序都不能单独用于治疗OSAHS。移动技术可能对OSAHS患者的治疗有价值，因为它可以促进患者赋权和自我管理[12］．

因此，我们进行了这项试点随机试验，以评估一款基于本体感知训练的新移动健康应用程序，该应用程序旨在通过与智能手机的交互促进口咽锻炼。在这项前瞻性、随机、多中心临床研究中，我们评估了一组严重OSAHS患者对应用程序的依从性及其有效性，通过呼吸暂停-缺氧指数(AHI)>30来确定，并与未参与干预的类似患者对照组进行比较。

目标

主要目标

主要目的是研究AirwayGym应用程序对肌功能治疗依从性和最近诊断为严重OSAHS (AHI>30)患者AHI的影响。

二级目标

次要目标是评估氧饱和度指数(ODI)的变化，使用爱荷华口腔表现量表(IOPI)评分来评估应用程序对颏舌肌和颊肌张力的影响，并使用埃普沃斯嗜睡量表和匹兹堡睡眠质量指数问卷来评估主观的早晨嗜睡和睡眠质量。

方法

研究概述

这是一项由Quirónsalud Marbella医院和西班牙安达卢西亚Campo de直布罗陀医院的肺科和耳鼻喉科协调的非赞助研究。该协议是由作者设计和编写的，可在多媒体附录1．该议定书获得了政府审查委员会(AWGAPN-2019-01)的批准。所有患者均提供知情同意。一个独立的数据和安全监测委员会定期审查严重或非严重不良事件和研究质量的数据。作者保证所报告数据的准确性和完整性，并保证研究对协议的忠实性。所有调查人员都获得了gcp认证。

CONSORT(试验报告综合标准)核对表[14]载于多媒体附录2．

设计

这是一项针对严重OSAHS (AHI>30)患者的前瞻性对照准实验性临床研究。

参与者和招聘

根据多导睡眠描记仪或呼吸描记仪测量AHI和氧饱和度的结果，新诊断为严重OSAHS的患者被招募到一个临床环境中。所有的睡眠研究都是由睡眠技术人员根据美国睡眠医学会睡眠及相关事件评分手册的标准手工解释的。15]，并由注册医师审阅这些解释。

关于纳入和排除标准、使用智能手机类型的评估、之前使用该应用程序的经验和研究协议的信息提供在多媒体附录1．

所有患者均同意参与，并提供线下知情同意。在初次就诊时，参与者由一名耳鼻喉科医生进行鼻纤维喉镜检查、Friedman分期和Marchesani方案的评估[16]，以及检查颞下颌关节功能障碍。IV级扁桃体、完全性鼻塞、肌腱粘连或颞下颌关节功能障碍的患者被排除在研究之外。在第二次访问中，测量了包括体重、身高、颈围和腰围在内的人体测量变量，并计算了BMI。完成Friedman分期、Epworth困倦量表和匹兹堡睡眠质量指数问卷，获得IOPI语言和颊肌评分。

随机化

随机化是基于患者入选的连续顺序。一位肺病专家将奇数号的患者分配到AirwayGym应用程序组，偶数号的患者分配到对照组。

干预

AirwayGym组的参与者被指导如何使用该应用程序，并每天进行20分钟的锻炼。AirwayGym和对照组在1个月(来访3个月)和3个月(来访4个月)后进行随访。在随访期间，再次测量所有变量并完成问卷调查，并询问患者是否正在使用其他治疗方法。在3个月的最后一次探访中，两组患者均行多导睡眠描记术或多导睡眠描记术。每个参与者的总学习时间为3个月。

如果参与者因为没有去医院就诊而失去随访，或者如果他们在研究期间体重下降≥5%，则被排除在研究之外。AirwayGym组的患者如果没有按照应用程序的监测完成≤85%的计划锻炼，也会被排除在外。

Myofunctional治疗应用

AirwayGym小组的参与者承诺使用AirwayGym应用程序。该应用程序是Quirónsalud Marbella医院和Campo de直布罗陀医院的睡眠部门合作开发的。这款应用可以被认为是一款便携式健身应用，只是它的用户是患者而不是运动员，提供指导的是治疗师而不是教练。这款应用的新奇之处在于，它是医疗保健市场上第一个允许患者直接与智能手机互动而不需要任何其他设备的应用。该应用程序专注于睡眠呼吸暂停疾病和改善本体感觉缺陷。当与该应用程序一起使用时，手机会就所做运动的效果提供声学反馈。

该应用程序包括9种基于肌功能治疗的练习(图1)，旨在改善与OSAHS发病机制有关的各种肌肉的紧张度。每次练习前，都会有动画演示和视频向患者展示如何进行练习。每次锻炼后，患者都会收到视觉、听觉和触觉反馈，以分数的形式反映他们的表现是否成功。当病人完成练习时，结果被保存在一个联网的在线存储(在云中)，治疗师可以评估病人的练习表现。该应用程序的用户可以随着时间的推移跟踪他们日常活动的进展(图2)．有一个聊天功能，病人可以通过它直接联系治疗师。其他资料可浏览AirwayGym网页[17］．本应用程序符合有关数据保护的法规2002/58/CE和(UE) 2016/679。该应用程序免费提供给每位参与者。

应用程序中练习的主要目的是增加舌头的外源性肌肉(颏舌肌、舌舌肌、茎舌肌和腭舌肌)的张力。演习是基于其他地方描述的[10)，并被改编成允许使用智能手机进行反馈(参见多媒体附件3 - 12)．

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睡眠实验室程序

标准实验室多导睡眠描记术(Somté PSG, Compumedics Ltd 2006, Abbotsford，澳大利亚)根据美国睡眠医学会的技术规范进行[15］．记录的变量通过脑电图(C3-A2, C4-A1, O1-A2, O2-A1)，眼电图(2通道)，下巴和腿部肌电图和心电图获得。未使用正面电极。使用线性化的鼻压叉和口鼻热信号的流量波形测量呼吸变量。通过感应带测量呼吸努力信号，记录胸腔和腹部运动。氧饱和度、体位和打鼾也被记录了下来。

根据美国睡眠医学会的技术规范，使用Embletta便携式诊断系统(ResMed, Sydney, Australia)进行呼吸测谎。[15］．测量使用打鼾传感器，鼻热敏电阻和鼻压力套管记录气流;胸腹带评估胸腔和腹部运动;心电描记法;运动记录仪检测身体位置;血氧饱和度;和心率。

所有患者在干预前后均采用相同的检测程序(多导睡眠描记术或呼吸描记术)进行评估。每位参与者的结果由一名技术人员手工分析，该技术人员不知道参与者所属的组。

肺科医生的医学评价被用来决定为每个病人选择哪种检查。根据以下标准对呼吸暂停和低呼吸进行分析和评分。低通气定义为气流信号振幅下降≥30%，持续≥10秒，伴有≥3%的氧饱和度下降。呼吸暂停定义为持续≥10秒的气流信号振幅下降≥90%。这两项试验都用于将中度OSAHS定义为AHI为15-29.9事件/小时睡眠，将重度OSA定义为≥30事件/小时睡眠。

IOPI测量

关于该设备和测量的详细信息载于多媒体附录1．

样本大小推导

使用该应用程序对严重OSAHS患者进行肌功能治疗的有效性进行评估，使用随访期间观察到的AHI变化百分比作为主要结局指标。这个百分比是根据以前肌功能治疗研究的结果计算出来的[10，18，19］．基于0.05的α水平和0.80的幂，我们估计需要30个参与者。为了考虑纳入过程中的潜在损失(包括有选择偏差的患者)、早期停药或随访损失，我们将样本量翻倍至60人。使用XLSTAT (v16 Addinsoft France)计算样本量。

数据分析

数据收集在数据库中。名义变量用它们的频率分布来描述。定量变量通过计算中位数和IQR进行评估。采用双尾配对的方法比较两组OSAHS患者的基线特征t-检验连续变量，卡方或费雪精确检验名义变量。对于偏态分布的变量，曼-惠特尼U测试使用。采用Pearson相关性分析评估AHI变化与可能解释变量(包括BMI、颈围和腰围)变化之间的相关性。一个P值<。05被认为是显著的。

结果

病人

在最初招募的60名患者中，有40名患者在2019年2月至2020年7月期间被随机招募。60例患者中有20例被排除，10例(17%)因排除标准而被排除，10例(17%)因耳鼻喉科检查结果而被排除。40例患者中有6例因体重变化而被排除，对照组中有4例患者自愿放弃研究，AirwayGym组中有2例患者因治疗依从性差而丢失。最后，28名患者(22名男性)的数据被纳入研究(图3)．对照组中有一半的参与者失去了随访。

两组患者的基线人口统计和睡眠特征表1．两组患者在年龄、体重和BMI等特征上无显著差异。此外，在基线时，组内或组间AHI没有差异(表1)．

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干预

干预期结束后，对照组各项指标均无显著变化(表2)．相反，在AirwayGym组观察到干预前后的显著变化。AirwayGym组的依从性为90%。无不良反应记录。

人体测量数据

干预组的人体测量指标无显著变化(表2)．

实验室和IOPI测量

AHI从44.7 (IQR 33.8-55.6)下降到20.88 (IQR 14.02-27.7)事件/小时(P<措施)(图4)．ODI得分从36.31 (IQR 27.19-43.43)下降到19.4 (IQR 12.9-25.98)事件/小时(P= .003)。IOPI最大舌高强度评分从39.83 (IQR 35.32-45.20)增加到59.06 (IQR 54.74-64.00) kPa (P<措施)(图5)．IOPI最大唇分从27.89 (IQR 24.16-32.47)增加到44.11(IQR 39.5-48.80) kPa (P<措施)(图6)．AHI与IOPI舌唇评分的改善显著相关(Pearson系数−0.56，P<措施一个nd −0.46,P<措施，respectively).

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调查问卷

爱普沃斯嗜睡量表得分从10.33 (IQR 8.71-12.24)降至5.37 (IQR 3.45-7.28) (P<措施)。然而，在AirwayGym组中，匹兹堡睡眠质量指数没有显著变化。

讨论

主要研究结果

这项前瞻性研究表明，一款包括针对严重OSAHS患者的肌功能治疗训练教育的mHealth应用程序有助于改善AHI和上气道肌肉张力。这是文献中首次报道重度OSAHS患者，通过IOPI测量声调的增加与AHI改善之间存在显著相关性。

对以往使用肌功能疗法治疗OSAHS患者的报告的主要批评是，肌功能疗法包括不同种类的运动，而作者没有解释改善的原因[8］．Guimaraes等人的临床试验[10的研究结果显示，他们的颈围显著减小，这或许可以解释运动的有效性。我们的应用程序提供了一套独特的锻炼与听觉，视觉和触觉反馈。我们没有发现颈围的显著变化，这表明增加肌肉张力，根据IOPI测量，有助于改善AHI。

埃克特(20.]报道了使用肌功能治疗和UASDs作为与OSAHS相关的低渗表型患者的选择性治疗。我们的结果可能与使用刺激剂获得的结果相似[21]，但该应用程序成本更低，而且似乎不会产生不良影响。肌功能治疗后的另一个区别是，在使用该应用程序后，IOPI评分增加，而未发现uasd会增加IOPI评分[22］．增强肌肉张力需要主动的自主运动，但uasd不会引起这种运动。然而，应用程序必须进行更长时间的评估，1年或更长时间，就像使用uasd时一样，才能得出明确的结论[21］．

我们认为，这款app在严重OSAHS患者中取得成功的原因是，由于这些患者的上气道肌肉存在感觉运动缺陷，因此肌功能治疗必须基于本体感觉训练[4］．迄今为止报道的所有临床研究都是基于中等或严重睡眠呼吸暂停患者的等距和等张运动，并使用视频和图表[10，13，19］．我们的应用程序是基于本体感觉训练，使用等距和等张运动，导致了这些严重OSAHS患者满意的结果。

肌功能疗法的主要缺点是依从性差[23]和缺乏客观的反馈[10，11］．在我们的研究中，患者对肌功能治疗的依从性很高，可能是因为与医生的接触很容易，而且应用程序在每次锻炼时都会给出患者的听觉和视觉反馈[24］．每月访问IOPI评分也可以为评估患者进展和促进依从性提供一个客观的方法。

而不是像其他研究中使用的安慰剂练习[25，我们选择保留对照组的治疗，因为没有单独的应用程序可以用作对照组。本研究还描述了一种新的上呼吸道运动训练方法，目前尚无可比研究。

选择适合肌功能治疗的患者很重要[18］．对于舌头活动受限、鼻子永久阻塞或颞下颌关节紊乱的患者，这种疗法的疗效可能有限。因此，OSAHS患者在开始肌功能治疗前应由了解肌功能治疗用法的治疗师进行检查[26］．在我们的研究中，10名患者(16.6%)因为其中一种情况而被拒绝。本app仅适用于改善上呼吸道肌肉张力，不纠正其他肌功能治疗障碍[27］．未来的研究需要确定适合这种治疗的低渗表型。正如我们先前所指出的[28]， IOPI评分低的患者是肌功能治疗的良好候选者。

尽管还需要进一步的证据证明该应用程序的有效性，但我们认为该疗法将有助于提高对其他治疗的依从性，正如之前所建议的那样[28-30.］．此外，CPAP或睡眠手术等传统治疗方法在COVID-19大流行期间受到限制[31，这个应用程序可能是一个合理的治疗选择，正如我们最近报道的[24］．

尽管上述试点研究具有优势，但我们也注意到一些局限性。首先，参与者的数量很少。其次，我们发现对照组的参与者(50%)显著减少，他们被告知一旦被诊断为严重OSAHS，就不要进行任何治疗。尽管有这种损失，我们的样本量与该疗法的其他临床研究的样本量相似[10，18，19］．对照组的患者数量较少，因为我们在研究早期就发现了治疗组的显著差异。因此，我们决定不将更多患者纳入对照组，因为严重OSAHS患者没有得到适当的治疗，而且在COVID-19大流行期间睡眠研究受到限制。第三，由于这是一个非赞助的试点试验，我们最初试图在所有患者中进行多导睡眠描记术研究，但该试验延缓了我们的试验。我们决定使用实验室测谎仪，因为我们发现多导睡眠描记术和测谎术在AHI和ODI结果的准确性上没有显著差异，前提是干预前和干预后的测量是由相同的团队和设备获得的。最后，本试验在研究期间在clinicaltrials.gov上注册。

结论

在使用该应用程序进行肌功能治疗练习的OSAHS患者中，3个月后，症状的严重程度降低，上气道肌肉张力增强。考虑到它的便捷性和手机市场的可获得性，这款应用可能代表着一种有前途的OSAHS治疗方法。