我们进行了一项生态、观察、横断面、基于数据的研究。我们的研究获得了法国国家健康数据研究所(HDH批准号F20210420115840)的批准，该批准确保了人体受试者研究中涉及数据保密和安全的道德行为。

我们的用户是在2021年11月11日至18日期间通过社交媒体传播的法国国家媒体活动之后的两个月期间招募的。我们选择了一系列广泛的网络，既有专业的(如LinkedIn)，也有非专业的(如Facebook、Instagram、TikTok和Twitter)。一项全国性和区域性的新闻宣传活动也传递了以下信息(通过印刷品、音频和电视):“使用Malo可以改善对幼儿神经发育的跟踪，减轻您的精神负担。”最后，我们还使用谷歌广告和Facebook广告来鼓励这项研究的招聘。要参与，个人需要在Android或Apple应用程序商店下载应用程序(Malo)，创建一个帐户并以电子方式确认他们同意应用程序的适用条款和条件，然后选择加入我们的研究。参加这项研究是严格可选的。招聘是公开的，没有排除标准。唯一的入选标准是下载应用并给予知情同意(应用内)。该研究的目标人群是4000名用户，通过该应用程序筛选至少30例可能的ASD病例。

数据收集嵌入在应用程序中。数据匿名收集在法国标记的健康数据云中。我们的人体受试者审评批准文号为F20210420115840。受访者以匿名方式自行填写婴儿的年龄和性别。该应用程序还允许输入儿童的身高、体重、疫苗接种状况、医疗背景以及正在进行或以前的治疗。从出生到9个月，然后在11、12、16、18、21、24、30和36个月，每月自动提交问卷和量表，每个问卷和量表包含25-50个问题，评估神经发育技能，重点是语言、社交、听力和视觉以及运动。

问卷调查和通知是根据法国卫生当局的报告、国际建议和专家协议编写的[ 17， 18]。

产后抑郁筛查问卷在产后4 ~ 28周内每21天提交一次，使用适用于自我评估的修改后的爱丁堡产后抑郁量表问卷。

如果某些症状符合预定义的标准并建议进行医生咨询，则会自动向用户发送通知。

关于ndd，一旦达到关注阈值，将发送两种类型的通知:a类通知建议与全科医生(GP)讨论其症状，B类通知建议与儿科医生联系。

关于母亲抑郁，发送给母亲的通知有3个等级:0级(得分低于25分)与表示一切正常的信息相关;1级(得分在26到50之间)与建议与近亲谈论症状相关;2级(得分在51到65之间)建议他们迅速与家庭医生讨论自己的症状;3年级(65分以上)建议尽快去看家庭医生。 多媒体附录1- 4)。

主要结果是婴儿可能出现NDD的中位年龄。次要结局为(1)分娩后母亲PND通报的中位时间;(2)采用率(以填写至少1份问卷的用户百分比评估);(3)用户对app功能的满意度、收到的建议的相关性以及儿童随访的支持程度;(4)医生评估NDD通知的相关性，使用一项特定的可选调查，询问父母以下问题:

该分析是在至少4000名用户下载该应用程序并填写至少1名婴儿神经发育筛查问卷时进行的。

根据医师反馈计算疑似ndd通报触发算法的敏感性、特异性、预测阳性值和阴性值以及约登指数。如果医生建议对该疾病进行具体的医疗监测或咨询专家或治疗师，则认为通知是相关的。

2×2表采用卡方检验评估通报的医学相关性(相关与否)与通报结果(可能发生NDD的通报与否)之间的统计学相关性。我们还评估了在调查中得分>50的母亲可能患产后抑郁症的比率。

所有统计检验(探索性检验)的统计学显著性水平为5%。

在2021年11月11日至2022年1月14日期间，有6426名用户下载了该应用程序，并对4242名儿童填写了至少1份问卷(填写率为66.0%)，共分析了5309份问卷，126539个问题，用于儿童神经发育评估。数据分析于2022年1月底进行( 图1)。

调查对象年龄中位数为3.9个月，男童2202例(51.9%)。

在8周的招募期间，在4242名儿童中，216名(5.1%)有可能出现障碍的a型通知(建议去看全科医生)，397名(9.4%)有B型通知(建议去看儿科医生)。 图2)。

有0.9%(39/4242)的幼儿被告知可能存在ASD，被告知的中位年龄为11个月。

可能出现视力和听觉障碍的比例分别为11.3%(481/4242)和1.8%(78/4242)，这些警报发生时儿童的中位年龄分别为9个月和17个月。可能出现社交障碍的比率为2.8%(120/4242)，警报的中位年龄为12个月。语言障碍发生率为1.1%(45/4242)，提示年龄中位数为22个月。可能的运动障碍率为2.2%(95/4242)，中位预警年龄为4个月( 图3)。

在91名同意回答有关医生咨询的调查的用户中，27人没有收到警报，64人收到了可能出现NDD的警报，建议他们去看医生。

在收到建议因神经发育问题去看医生的通知的用户中，有84.4%(54/64)的人对“如果你收到通知，你是否按照应用程序的建议去看医生?”这个问题回答“是”。在看过医生的用户中，51.9%(28/54)见过家庭医生，48.1%(26/54)见过儿科医生(48.1%，26/54)。

经医生评估，对预警的临床相关性分析显示，敏感性为100%，特异性为73.5%，阳性预测值为70.4%，阴性预测值为100%，约登指数为72% ( P<措施)。在应用提示的38例疑似NDD真阳性报告中，建议对症状演变进行医学监测的有31例(占相关报告的81.6%)，需要专家建议的有2例(5.3%)，立即开始治疗的有4例(10.5%)，再次采取医疗措施的有1例(2.6%)。

在填写满意度调查的用户中，77.4%(82/106)的用户认为app改善了对孩子的随访，95.3%(101/106)的用户认为app易于使用，98.1%(104/106)的用户认为app的建议适合对孩子发展的随访。

907名母亲填写了PND问卷，其中151名(16.6%)怀疑患有PND。中位检出时间为分娩后8 ~ 12周，分娩后8周前检出370例(40.8%)。 图4)。

我们的研究是第一个以“真实世界”的方式，通过一个专门的多域家庭移动健康(mHealth)智能手机应用程序，提供ndd和产妇PND的早期检测，前瞻性评估母子双体随访的益处。

主要结果是，0.9%(39/4242)的幼儿被确定为潜在的ASD，警报的中位年龄为11个月。这与一般人群中0.6%的自闭症发生率非常接近[ 4]。我们的发现年龄比通常观察到的年龄至少早3年，因为疾病发现的平均年龄通常较晚(ASD为4-6.8岁)[ 10]。

EPROs使用户和患者能够在许多结果上产生相关的临床效果，例如生活质量、事件的早期发现以及针对新疾病(如COVID-19)的最佳特定护理定向[ 1- 3.， 19- 21]。

在我们的研究中，我们表明ePROs可以帮助父母优化他们孩子的神经发育随访。在法国最近的一项调查中，61%的ndd的最初症状是由父母(没有专门的ePRO)确定的，只有14%的病例是由卫生专业人员确定的[ 10]。这就是为什么我们选择为家长提供一款智能手机应用程序，该应用程序可以根据有效的问卷对ndd进行相关且可扩展的筛查。这些工具允许父母筛查自闭症谱系、语言、社交、听力、视力和运动障碍，并在应用程序建议咨询时触发警报。由于在最近对1269名婴儿的研究中，早期发现ASD被证明是可以实现的，并且在12-18个月大时稳定，我们发现为父母提供尽早评估神经发育技能的工具是值得的[ 5- 9]。可能的自闭症谱系、视力和听力障碍的通报年龄中位数分别为11、6和18个月。可能出现社交、语言和运动障碍的中位年龄分别为12、22和4个月。这些结果非常令人鼓舞，并证实了通过智能手机应用程序对ndd进行家族性多域筛查的可行性和相关性。早期筛查可以实现早期诊断和干预，正如关于幼儿早期治疗效果的研究和最近关于早期干预的有希望的研究所报告的那样[ 22- 24]。此外，视觉、听觉、语言和运动技能障碍的早期发现也与更好的预后有关，特别是当它们在3岁之前被诊断出来[ 25- 27]。

我们还对可能的NDD警报后的医生反馈进行了分析。大多数用户(54/64,84.4%)遵循应用程序的建议，在警报发出后去看家庭医生或儿科医生。在70.4%的病例中，医生同意预警的相关性(预测阳性值)。在这70.4%中，医生在81.6%的通知中触发了特定的医疗监测或开始治疗或将父母转介给专家。报告的敏感性和阴性预测值为100%，特异性为73.5%。尽管这些数据是由用户声明的，ASD诊断也不是由医生直接确认的，但我们可以假设ASD通知的特异性接近Pierce等人的[ 9结果显示，通过初级保健的普遍筛查计划，在18个月前诊断自闭症谱系的总体稳定性或特异性为84%。在最近一项包括13511名11-42个月大的儿童的诊断准确性研究中，Barbaro等[ 28[3]显示，当护士对12个月大的儿童使用社会注意和沟通监测修正工具进行自闭症识别时，其阳性预测值为83%，估计阴性预测值为99%。当家长使用我们的应用程序进行筛选时，我们的结果似乎是相似的。

为了改善儿童的神经发育，我们在ePRO仪器中增加了一个早期PND筛查工具，因为众所周知，PND会破坏关键的母婴关系，而母婴关系是儿童最佳发育所依赖的。这是与分娩相关的最常见并发症，它可能对儿童产生有害影响，如增加患自闭症谱系障碍的风险[ 29]。它通常未被发现或在许多个月后才被发现。PND的早期治疗是有效的，并不一定需要药物在早期阶段改善症状[ 30.]。它在法国的患病率为18%，我们发现151(16.6%)的用户在我们的队列中可能患有PND。有趣的是，40.8%的检测发生在分娩后第8周之前，这是在开始治疗这种未被发现的疾病的推荐时间范围内[ 15， 16]。如果怀疑患有抑郁症，该应用程序会向用户发送通知，建议他们去看家庭医生，我们认为这种早期筛查可能有助于改善护理，并可能减少PND对儿童神经发育的负面影响。

填写至少1份幼儿神经发育问卷的用户比例较高(66.0%)，家长按照建议尽早就诊的比例为84.4%(54/64)。这凸显了家长对该工具的兴趣和信心，因为文献中报道的一般电子健康应用程序的平均回复率为49% [ 31]。我们选择将两个健康评估领域整合到一个智能手机中，以避免要求家庭使用两个单独的应用程序。

满意度也很高(根据评估领域在77.4%到98.1%之间)，并有助于高采用率。对电子健康解决方案的高满意度定义为满意率高于75% [ 32， 33]。

本研究的局限性如下。首先，由于社交媒体的招聘方式以及使用移动应用程序需要拥有智能手机，在没有随机化的情况下，样本选择偏差总是可能存在的。我们本可以询问用户的教育水平、职业分类(农村或城市)、技术经验和婚姻状况等问题，但我们设计的应用程序尽可能少地收集个人数据。然而，在法国25-39岁的人群中，智能手机的普及率非常高(2018年的一项调查显示为92%)，这让我们相信，与智能手机使用相关的选择偏差风险很低。然而，我们确实注意到，没有智能手机的家长无法从这款应用中受益。 34]。

由于社会媒体招聘战略本可以为城市地区更多的就业人员提供选择，我们通过国家和区域新闻宣传以及健康保险公司的支持来补充招聘，这些公司还打电话并向所需年龄组的成员发送邮件。在法国，年龄在25-45岁之间的每个人都享有基本和补充医疗保险;因此，我们认为我们触及了尽可能多的潜在用户，无论他们的社会经济地位如何。然而，与一般人群相比，同意参加PND研究的女性更有可能是受教育程度较高的第一次母亲。最近，意大利的一项关于PND预测因素的纵向研究发现了这一点[ 35]。这种潜在选择对PND筛查率的影响可能很低，因为在我们的研究中观察到的发病率结果(n=151, 16.6%)接近于一般人群的发病率(17.7%)[ 16]。第二个限制是数据是由具有比较臂的用户声明的，并且ASD诊断不是由医生直接确认的。第三，没有评估损耗率(即停止使用eHealth应用程序)，但研究早期发现NDD的好处是否会随着时间的推移而持续使用可能是很有趣的[ 36]。

据我们所知，这个多领域移动健康应用程序致力于幼儿ndd的早期检测和母亲PND的早期检测，是第一个具有临床相关现实数据的应用程序。结果表明，多域家庭移动健康应用程序适合和有效地定期使用母子二联体随访。