审查gydF4y2Ba
摘要gydF4y2Ba
背景:gydF4y2Ba2019年12月，COVID-19首次在中国武汉被发现，并蔓延到全球其他地区，成为一场大流行。一些研究表明，怀孕状态和严重的COVID-19与细胞因子风暴之间存在关联，而另一些研究则显示出相反的结果。gydF4y2Ba
摘要目的:gydF4y2Ba本研究的目的是通过系统综述和meta分析，探讨妊娠状态与以细胞因子风暴为特征的COVID-19临床严重程度之间的关系。gydF4y2Ba
方法:gydF4y2Ba我们搜索了谷歌Scholar、PubMed、Scopus、Web of Science和Embase数据库，以确定适合纳入本荟萃分析的临床研究。研究纳入了报告妊娠状况和比较COVID-19严重程度的细胞因子风暴结果的研究。描述以细胞因子风暴为特征的COVID-19严重程度的参数包括:重症监护病房住院、有创机械通气、机械通气、住院、促炎性和抗炎性细胞因子水平、胸部计算机断层扫描实变、肺浸润、作为细胞因子风暴特征的极端发热、综合征严重程度、细胞因子风暴指示的较高中性粒细胞计数和COVID-19严重表现。gydF4y2Ba
结果:gydF4y2Ba共纳入了17篇文章，包括840,332名COVID-19妇女的数据。这项荟萃分析揭示了阳性妊娠状态和严重的COVID-19与细胞因子风暴之间的相关性(随机效应模型优势比[OR] 2.47, 95% CI 1.63-3.73;gydF4y2BaP <。gydF4y2Ba在感染COVID-19的孕妇和非孕妇中，累计发病率分别为6432(14.1%)和24352(3.1%)。固定效应模型还显示了妊娠状态和严重COVID-19与细胞因子风暴之间的相关性(OR 7.41, 95% CI 7.02-7.83;gydF4y2BaP <。gydF4y2Ba001）.所有纳入的研究均存在相当大的异质性(gydF4y2Ba我²gydF4y2Ba= 98%,gydF4y2BaP <。gydF4y2Ba001）.此外，更新的分析显示异质性非常低(gydF4y2Ba我²gydF4y2Ba= 29%,gydF4y2BaP =gydF4y2Ba.19)，漏斗图显示无发表偏倚。单中心和多中心研究之间的亚分析显示出类似的异质性(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba2gydF4y2Ba分别为72%和98%)。对各亚组的敏感性分析显示，单中心研究显示，怀孕与严重的COVID-19和细胞因子风暴显著相关(固定效应模型OR 3.97, 95% CI 2.26-6.95;gydF4y2BaPgydF4y2Ba<.001)，异质性极低(gydF4y2Ba我²gydF4y2Ba= 2%,gydF4y2BaP =gydF4y2Ba点)。gydF4y2Ba
结论:gydF4y2Ba怀孕显然与经历以细胞因子风暴为特征的严重COVID-19过程有关。COVID-19大流行应推动对诊断为COVID-19的孕妇进行进一步研究，以查明与其严重程度相关的显著风险因素。gydF4y2Ba
试验注册:gydF4y2Ba普洛斯彼罗CRD42021242011;https://www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.php?RecordID=242011。gydF4y2Ba
doi: 10.2196/31579gydF4y2Ba
关键字gydF4y2Ba
介绍gydF4y2Ba
一旦被认为是一种“免疫抑制”状态，怀孕与免疫转变有关，这时需要免疫系统来促进和支持怀孕和生长中的胎儿。当这种保护被破坏时，比如病毒感染，这种安全性就会减弱，微生物感染就会传播，导致早产等负面后果[gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba
怀孕被认为是COVID-19的高危状态。孕妇更有可能出现无症状感染，占大流行期间SARS-CoV-2感染的75%。即使在有症状的孕妇中，咳嗽和发烧也是40%病例的主要症状，呼吸困难和肌痛分别占21%和19%。严重的COVID-19通常发生在怀孕的后半段，特别是在妊娠中期结束之前。罹患严重COVID-19的风险最大的人群包括BMI高于理想水平的妇女、年龄超过35岁的妇女以及患有慢性基础疾病的妇女[gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba
COVID-19是一种由2019年12月首次在中国武汉发现的新发现的冠状病毒(SAR2-CoV-2)引起的传染病[gydF4y2Ba］．随后，新冠肺炎疫情在全球迅速蔓延，引发全球大流行。2020年3月至2021年3月期间，这种高度传染性疾病在全球感染了2500多万人，导致100多万患者死亡，病死率在0.7%至12.7%之间(平均3.4%)[gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba
大多数感染SARS-CoV-2的人会出现轻中度呼吸道疾病，无需特殊治疗即可康复。58岁以上的长者及有心血管疾病、糖尿病、慢性呼吸系统疾病和癌症等基础疾病的人士，更有可能患上严重疾病[gydF4y2Ba］．此外，经历细胞因子风暴的感染患者表现为发热和呼吸短促，导致极端呼吸困难，最终需要辅助通气。这种严重的症状也可能与怀孕状况有关[gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba
与未怀孕的妇女相比，感染COVID-19的孕妇似乎更有可能出现需要重症监护的呼吸道并发症[gydF4y2Ba］．孕妇也更有可能使用呼吸机。一些研究表明，感染COVID-19的孕妇也更有可能发生早产和剖宫产，她们的婴儿更有可能住进新生儿病房[gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba
由于COVID-19大流行带来的解剖、生理和免疫变化，孕妇是一个潜在的高度脆弱群体。与COVID-19妊娠相关的问题引起了研究人员的广泛关注。大量文章旨在阐述感染COVID-19的孕妇的临床特征和结局，为管理提供依据[gydF4y2Ba，gydF4y2Ba］．现有数据表明，与之前的其他冠状病毒相比，COVID-19妊娠的总体预后是有希望的。然而，仍有与COVID-19相关的孕产妇发病率和死亡率显著的报告[gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba
在COVID-19大流行期间，孕妇有许多未知因素。妊娠合并严重急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)等其他冠状病毒感染的临床经验表明，孕妇应被认为特别容易受到严重的SARS- cov -2感染。怀孕期间的生理变化对免疫系统、呼吸系统、心血管功能和凝血功能都有显著影响[gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba
鉴于现有文献的不同发现，我们系统地回顾了英语研究，以调查怀孕是否与COVID-19更严重的临床病程有关。具体而言，这项研究的目的是确定妊娠状态是否与以细胞因子风暴为特征的COVID-19严重程度相关。gydF4y2Ba
方法gydF4y2Ba
设计gydF4y2Ba
在执行本荟萃分析时，遵循了PRISMA(系统评审和荟萃分析首选报告项目)声明中列出的所有准则[gydF4y2Ba］．为了进行系统回顾和荟萃分析，收集了来自观察性研究的数据，包括队列研究、病例对照、横断面研究和类似的可行病例研究。该研究注册于PROSPERO (CRD42021242011)。gydF4y2Ba
搜索策略gydF4y2Ba
我们在谷歌Scholar、PubMed、Scopus、Web of Science和Embase数据库中进行了简单搜索，以确定适合包含以下搜索词的观察性研究:“COVID-19”或“SARS-COV-2”或“新型冠状病毒(CoV)”和“怀孕”或“妊娠”和“临床特征”或“特征”和“严重程度”或“严重”。研究仅限于2020年3月至2021年3月期间用英文发表的研究。gydF4y2Ba
纳入和排除标准gydF4y2Ba
纳入标准如下:(1)根据世界卫生组织(世卫组织)标准对育龄妇女进行检查并诊断为COVID-19的研究;(2)观察性、横断面性、前瞻性或回顾性研究;(3)比较孕妇与患有以细胞因子风暴为特征的严重COVID-19的非孕妇的研究;(4)评估妊娠期临床预后和任何妊娠期免疫谱的研究，检查COVID-19的促炎反应和作为标志性结局的严重细胞因子风暴。gydF4y2Ba
排除标准如下:(1)回答我们研究问题的信息不相关、重复和缺失;(2)非英语学习;(3)病例报告/系列;(4)审查;(5)社论;(6)缺乏全文(无法获得或尚未发表)的研究;(七)没有DOI的文章;(8)研究样本量小(<50例)，因为统计幂度低。gydF4y2Ba
值得注意的是，我们纳入了以预印本形式发表的初步研究结果，因为有关现象在公共领域仍然非常模糊，因此我们认为纳入这类报告将对融合相关数据和信息有价值。gydF4y2Ba
数据提取gydF4y2Ba
提取怀孕与非怀孕病例的调整和未调整数据，通过后续汇总确定最相关的混杂因素用于分析。一名审稿人(JM)扫描了通过初始数据库搜索获得的研究标题和摘要，并将相关文章包含在二级库中。接下来，两名独立审稿人(MK和KO)对这些文章的全文进行评估，以确定它们是否满足研究的纳入标准。任何争议都通过与第四名审查员的讨论和谈判解决。只有经所有审稿人同意的研究才被纳入最终分析。gydF4y2Ba
从所有研究中获得以下数据:标题、第一作者、发表年份、地点、样本量、年龄(中位数)、妊娠状态(怀孕或未怀孕)和严重的COVID-19细胞因子风暴表现。然后进行分析，以确定怀孕组是否更有可能发展成以细胞因子风暴为特征的严重COVID-19。gydF4y2Ba
偏差风险(质量)评估gydF4y2Ba
美国国立卫生研究院的观察性和横断面研究工具[gydF4y2Ba]用于方法学质量评价。两到三名审稿人独立评估研究的质量，并在纳入分析之前将分数添加到数据提取表单中，以减少偏倚的风险。为了评估偏见的风险，审稿人将14个项目中的每一个都分为定性变量:是，否，或不适用。综合得分是将所有项目的得分相加，其中yes=1, no or not apply =0。每篇论文都有评分，分为差(0-5分)、一般(6-9分)、好(10-14分)。数据由没有执行数据提取的审稿人检查，或者每个审稿人被分配到一篇他们在之前的步骤中没有提取数据的文章;然而，在极少数情况下，一些审稿人提取数据并对同一篇文章进行质量评估。gydF4y2Ba
统计分析gydF4y2Ba
使用Review Manager 5.4.1计算95% ci的比值比(ORs)，用森林图表示。数量变量用总数和百分比来概括。计算了孕妇和非孕妇中严重的COVID-19细胞因子风暴的OR。异质性评价采用Cochran Q统计量和Higgins检验。当异质性<50%时，Higgins检验使用固定效应模型，当异质性为>50%时，使用随机效应模型。当检测到异质性时，进行灵敏度调整以确定其来源。这一过程是通过每次将一项研究排除在分析之外来执行的，在排除异质性后应用固定效应模型。使用亚组、累积分析和元回归来测试结果是否一致，并调查混杂因素对结果(细胞因子风暴)的影响，并阐明COVID-19妇女怀孕状态的最佳预测因素。使用Cochrane偏倚风险工具评估发表偏倚。gydF4y2Ba
结果gydF4y2Ba
包括文章和质量评估gydF4y2Ba
使用上述关键字对国际数据库进行初步搜索，得到221篇文章。剔除70条重复条款后，剩下151条。当对文章标题和摘要进行适当性评估时，最终有29篇文章符合纳入标准。此外，经全文审查，12篇不符合纳入标准的文章被排除。共有17篇文章符合纳入标准[gydF4y2Ba，gydF4y2Ba-gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba显示了研究选择程序的PRISMA流程图。gydF4y2Ba
纳入研究的特点gydF4y2Ba
这17项研究为840,417名感染COVID-19的妇女提供了数据[gydF4y2Ba，gydF4y2Ba-gydF4y2Ba) (gydF4y2Ba)．根据美国疾病控制与预防中心COVID-19诊断报告指南[gydF4y2Ba]，根据细胞因子风暴状态确定的与COVID-19严重程度相关的具体参数为“未知”或未列表的85例患者被排除在最终分析之外，最终组为840,332例患者，其中45,571例(5.42%)孕妇和794,761例(94.58%)非孕妇。在孕妇中，14.1%(6432/45,571)报告有细胞因子风暴事件，而在非孕妇中只有3.1%(24,352/794,761)。所有研究中细胞因子风暴的累积发生率在0.4%到90.7%之间(平均36.26%)。gydF4y2Ba
| 参考gydF4y2Ba | 患者位置gydF4y2Ba | 研究设计gydF4y2Ba | COVID-19严重程度与细胞因子风暴的比较参数gydF4y2Ba | 孕妇事件/队列总数gydF4y2Ba | 队列中非孕妇发生的事件/总数gydF4y2Ba | 由细胞因子风暴定义的严重COVID-19累积发病率，n (%)gydF4y2Ba |
| 巴德尔等人[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 法国和比利时gydF4y2Ba | CCgydF4y2Ba一个gydF4y2Ba, MCgydF4y2BabgydF4y2Ba | 加护病房gydF4y2BacgydF4y2Ba与不进ICU的对比gydF4y2Ba | 58/83gydF4y2Ba | 17/107gydF4y2Ba | 75例(39%)gydF4y2Ba |
| 韦斯特格伦和阿查里亚[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 纽约gydF4y2Ba | RgydF4y2BadgydF4y2Ba阿,gydF4y2BaegydF4y2Ba, MCgydF4y2Ba | ICU与非ICU的对比gydF4y2Ba | 8/82gydF4y2Ba | 50/332gydF4y2Ba | 58 (14%)gydF4y2Ba |
| 疾病预防控制中心gydF4y2BafgydF4y2Ba［gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 美国gydF4y2Ba | PgydF4y2BaggydF4y2BaCgydF4y2BahgydF4y2Ba, MCgydF4y2Ba | ICU加机械通气与不加机械通气入ICU比较gydF4y2Ba | 2583/8200gydF4y2Ba | 15840/316800gydF4y2Ba | 18423例(5.7%)gydF4y2Ba |
| 程等人[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 武汉,中国gydF4y2Ba | R, SCgydF4y2Ba我gydF4y2Ba | 炎症标志物水平的高低gydF4y2Ba | 0/31gydF4y2Ba | 1/80gydF4y2Ba | 1 (0.9%)gydF4y2Ba |
| 科林等人[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 瑞典gydF4y2Ba | R, MCgydF4y2Ba | 有创机械通气vs无创机械通气gydF4y2Ba | 7/13gydF4y2Ba | 29/40gydF4y2Ba | 36 (68%)gydF4y2Ba |
| 艾灵顿等人[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 美国gydF4y2Ba | R, o MCgydF4y2Ba | 加机械通气与不加机械通气的ICU对比gydF4y2Ba | 2587/8207gydF4y2Ba | 4840/83,205gydF4y2Ba | 7427例(8%)gydF4y2Ba |
| 刘等人[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 武汉,中国gydF4y2Ba | R, cc, scgydF4y2Ba | 胸部CT实变gydF4y2BajgydF4y2Ba对比胸部CT未见实变gydF4y2Ba | 20/21gydF4y2Ba | 16/19gydF4y2Ba | 36 (90%)gydF4y2Ba |
| Martinez-Portilla等人[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 墨西哥gydF4y2Ba | R, MCgydF4y2Ba | ICU/死亡vs非ICU/死亡gydF4y2Ba | 752/5183gydF4y2Ba | 446/5183gydF4y2Ba | 1198例(12%)gydF4y2Ba |
| 尹等人[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 中国gydF4y2Ba | R, c, scgydF4y2Ba | 重症或危重型COVID-19的特征是细胞因子风暴炎症指数水平高于中度gydF4y2Ba | 19/31gydF4y2Ba | 11/35gydF4y2Ba | 30 (46%)gydF4y2Ba |
| 莫尔-萨松等人[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 阜阳,中国gydF4y2Ba | R, c, scgydF4y2Ba | 高热和低热gydF4y2Ba | 3/11gydF4y2Ba | 15/25gydF4y2Ba | 18 (50%)gydF4y2Ba |
| Molteni等人[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 英国，瑞典和美国gydF4y2Ba | P, o, MCgydF4y2Ba | 综合征严重程度vs .非综合征严重程度gydF4y2Ba | 87/140gydF4y2Ba | 1508/2515gydF4y2Ba | 1595例(60%)gydF4y2Ba |
| 奥克斯等人[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 武汉,中国gydF4y2Ba | R, c, scgydF4y2Ba | 住院与不住院gydF4y2Ba | 7/22gydF4y2Ba | 17/240gydF4y2Ba | 24 (9%)gydF4y2Ba |
| 钱成等人[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 武汉,中国gydF4y2Ba | R, SCgydF4y2Ba | 非重度vs重度gydF4y2Ba | 2/28gydF4y2Ba | 1/54gydF4y2Ba | 3 (9.8%)gydF4y2Ba |
| 王等人[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 武汉,中国gydF4y2Ba | R, SCgydF4y2Ba | 胸部CT表现COVID-19与无表现gydF4y2Ba | 22/30gydF4y2Ba | 42/42gydF4y2Ba | 64例(89%)gydF4y2Ba |
| 魏等人[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 武汉,中国gydF4y2Ba | R, SCgydF4y2Ba | 中性粒细胞计数的高低是细胞因子风暴的标志gydF4y2Ba | 15/17gydF4y2Ba | 24/26gydF4y2Ba | 39 (91%)gydF4y2Ba |
| 许等人[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 武汉,中国gydF4y2Ba | R, SCgydF4y2Ba | 肺浸润vs无肺浸润gydF4y2Ba | 17/34gydF4y2Ba | 3/30gydF4y2Ba | 20 (31%)gydF4y2Ba |
| 桑布拉诺等人[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 美国gydF4y2Ba | R, MCgydF4y2Ba | 严重的covid -19相关疾病vs轻至中度疾病gydF4y2Ba | 245/23,434gydF4y2Ba | 1492/386,028gydF4y2Ba | 1737例(0.4%)gydF4y2Ba |
一个gydF4y2Ba答:病例对照。gydF4y2Ba
bgydF4y2Ba主持人:多中心。gydF4y2Ba
cgydF4y2BaICU:重症监护病房。gydF4y2Ba
dgydF4y2Ba接待员:回顾。gydF4y2Ba
egydF4y2BaO:观察。gydF4y2Ba
fgydF4y2Ba疾病控制和预防中心。gydF4y2Ba
ggydF4y2BaP:前瞻性。gydF4y2Ba
hgydF4y2BaC:横断面。gydF4y2Ba
我gydF4y2BaSC:单中心。gydF4y2Ba
jgydF4y2BaCT:计算机断层扫描。gydF4y2Ba
这项荟萃分析的主要结果是妊娠与以细胞因子风暴为特征的严重COVID-19的可能关联，这由特定的预后和事件指示。在三项研究中，用于评估COVID-19严重程度的参数为重症监护室(ICU)入院;ICU加机械通气两项研究;三项研究中炎症反应标志物水平升高;两项研究中出现严重COVID-19病例;胸部计算机断层扫描巩固、肺浸润、作为细胞因子风暴特征的极端发热、综合征严重程度、住院、有创机械通气和较高的中性粒细胞计数，均在一项研究中表明细胞因子风暴。研究设计包括回顾性(n=15, 6个多中心研究和9个单中心研究)和前瞻性(n=2，都是多中心研究)。荟萃分析中所包含的研究的摘要载于gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
我们根据修改版的纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)评估纳入的观察性研究的质量，该量表包含8个条目，3个分量表，这3个分量表的总分最高为9分。我们认为得分≥7分的研究为高质量研究，因为构成高质量研究的标准标准尚未普遍建立起来。评估的17项研究的平均值为6.47，表明总体质量中等(NOS评分范围为5-8)，详见gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
| 研究gydF4y2Ba | 一年gydF4y2Ba | 案例选择(最多4个)gydF4y2Ba | 可比性(最多2个)gydF4y2Ba | 暴露/结果(最多3)gydF4y2Ba | 总分gydF4y2Ba |
| 巴德尔等人[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 2020gydF4y2Ba | 3.gydF4y2Ba | 2gydF4y2Ba | 2gydF4y2Ba | 7gydF4y2Ba |
| 韦斯特格伦和阿查里亚[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 2020gydF4y2Ba | 3.gydF4y2Ba | 2gydF4y2Ba | 1gydF4y2Ba | 6gydF4y2Ba |
| 疾病预防控制中心gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba［gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 2020gydF4y2Ba | 4gydF4y2Ba | 2gydF4y2Ba | 2gydF4y2Ba | 8gydF4y2Ba |
| 程等人[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 2020gydF4y2Ba | 3.gydF4y2Ba | 1gydF4y2Ba | 2gydF4y2Ba | 6gydF4y2Ba |
| 科林等人[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 2020gydF4y2Ba | 4gydF4y2Ba | 1gydF4y2Ba | 2gydF4y2Ba | 7gydF4y2Ba |
| 艾灵顿等人[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 2020gydF4y2Ba | 3.gydF4y2Ba | 2gydF4y2Ba | 3.gydF4y2Ba | 7gydF4y2Ba |
| 刘等人[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 2020gydF4y2Ba | 3.gydF4y2Ba | 1gydF4y2Ba | 2gydF4y2Ba | 6gydF4y2Ba |
| Martinez-Portilla等人[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 2020gydF4y2Ba | 3.gydF4y2Ba | 1gydF4y2Ba | 2gydF4y2Ba | 6gydF4y2Ba |
| 尹等人[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 2020gydF4y2Ba | 3.gydF4y2Ba | 2gydF4y2Ba | 2gydF4y2Ba | 7gydF4y2Ba |
| 莫尔-萨松等人[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 2020gydF4y2Ba | 3.gydF4y2Ba | 1gydF4y2Ba | 1gydF4y2Ba | 5gydF4y2Ba |
| Molteni等人[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 2020gydF4y2Ba | 3.gydF4y2Ba | 1gydF4y2Ba | 2gydF4y2Ba | 6gydF4y2Ba |
| 奥克斯等人[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 2020gydF4y2Ba | 3.gydF4y2Ba | 2gydF4y2Ba | 2gydF4y2Ba | 7gydF4y2Ba |
| 钱成等人[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 2020gydF4y2Ba | 3.gydF4y2Ba | 1gydF4y2Ba | 2gydF4y2Ba | 6gydF4y2Ba |
| 王等人[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 2020gydF4y2Ba | 2gydF4y2Ba | 2gydF4y2Ba | 2gydF4y2Ba | 6gydF4y2Ba |
| 魏等人[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 2020gydF4y2Ba | 3.gydF4y2Ba | 1gydF4y2Ba | 3.gydF4y2Ba | 7gydF4y2Ba |
| 许等人[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 2020gydF4y2Ba | 3.gydF4y2Ba | 2gydF4y2Ba | 2gydF4y2Ba | 6gydF4y2Ba |
| 桑布拉诺等人[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 2020gydF4y2Ba | 3.gydF4y2Ba | 1gydF4y2Ba | 3.gydF4y2Ba | 7gydF4y2Ba |
一个gydF4y2Ba疾病控制和预防中心。gydF4y2Ba
妊娠状态和以细胞因子风暴为特征的COVID-19严重程度gydF4y2Ba
荟萃分析显示，妊娠状态与以细胞因子风暴为特征的严重COVID-19之间存在显著关联(gydF4y2Ba)．基于样本量、方法学质量和方差，进行敏感性分析以探讨在meta分析中排除或纳入研究的影响。剔除8项研究(n=748,058例患者)后[gydF4y2Ba，gydF4y2Ba，gydF4y2Ba，gydF4y2Ba，gydF4y2Ba，gydF4y2Ba，gydF4y2Ba，gydF4y2Ba]考虑到主要的异质性原因，总共留下92,274例患者在剩余的研究中进行分析。gydF4y2Ba而且gydF4y2Ba分别从随机效应模型(OR 2.47, 95% CI 1.63-3.73;gydF4y2BaP <。gydF4y2Ba001)到固定效应模型(OR 7.41, 95% CI 7.02-7.83;gydF4y2BaP <。gydF4y2Ba001)，表明怀孕与以细胞因子风暴为特征的严重COVID-19显著相关。此外，更新后的分析显示，异质性非常低(gydF4y2Ba我²gydF4y2Ba= 29%,gydF4y2BaP =gydF4y2Ba.19)。gydF4y2Ba显示了评估发表偏倚的漏斗图，显示所有汇总研究之间存在相当大的异质性(gydF4y2Ba我²gydF4y2Ba= 98%,gydF4y2BaP <。gydF4y2Ba001）.gydF4y2Ba显示漏斗图，显示更新的分析没有发表偏倚。gydF4y2Ba
| 研究gydF4y2Ba | 患有COVID-19gydF4y2Ba | 未怀孕的COVID-19患者gydF4y2Ba | |||
| 病人,NgydF4y2Ba | 事件，n (%)gydF4y2Ba | 病人,NgydF4y2Ba | 事件，n (%)gydF4y2Ba | ||
| 巴德尔等人[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 87gydF4y2Ba | 58 (66.7)gydF4y2Ba | 107gydF4y2Ba | 17 (15.9)gydF4y2Ba | |
| 韦斯特格伦和阿查里亚[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 82gydF4y2Ba | 8 (9.8)gydF4y2Ba | 332gydF4y2Ba | 50 (15.1)gydF4y2Ba | |
| 疾病预防控制中心(gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 8200gydF4y2Ba | 2583 (31.5)gydF4y2Ba | 316800年gydF4y2Ba | 15840 (5.0)gydF4y2Ba | |
| 程等人[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 31gydF4y2Ba | 0 (0)gydF4y2Ba | 80gydF4y2Ba | 1 (1.3)gydF4y2Ba | |
| 科林等人[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 13gydF4y2Ba | 7 (53.8)gydF4y2Ba | 40gydF4y2Ba | 29 (72.5)gydF4y2Ba | |
| 艾灵顿等人[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 8207gydF4y2Ba | 2587 (31.5)gydF4y2Ba | 83205gydF4y2Ba | 4840 (5.9)gydF4y2Ba | |
| 刘等人[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 21gydF4y2Ba | 20 (95.3)gydF4y2Ba | 19gydF4y2Ba | 16 (84.2)gydF4y2Ba | |
| Martinez-Portilla等人[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 5183gydF4y2Ba | 752 (14.5)gydF4y2Ba | 5183gydF4y2Ba | 446 (8.6)gydF4y2Ba | |
| 尹等人[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 31gydF4y2Ba | 19日(61.3)gydF4y2Ba | 35gydF4y2Ba | 11 (31.4)gydF4y2Ba | |
| 莫尔-萨松等人[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 11gydF4y2Ba | 3 (27.2)gydF4y2Ba | 25gydF4y2Ba | 15 (60.0)gydF4y2Ba | |
| Molteni等人[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 140gydF4y2Ba | 87 (62.1)gydF4y2Ba | 2515gydF4y2Ba | 1508 (59.9)gydF4y2Ba | |
| 奥克斯等人[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 22gydF4y2Ba | 7 (31.8)gydF4y2Ba | 240gydF4y2Ba | 17 (7.1)gydF4y2Ba | |
| 钱成等人[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 28gydF4y2Ba | 2 (7.14)gydF4y2Ba | 54gydF4y2Ba | 1 (1.9)gydF4y2Ba | |
| 王等人[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 30.gydF4y2Ba | 22日(73.3)gydF4y2Ba | 42gydF4y2Ba | 42 (100.0)gydF4y2Ba | |
| 魏等人[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 17gydF4y2Ba | 15 (88.2)gydF4y2Ba | 26gydF4y2Ba | 24 (92.3)gydF4y2Ba | |
| 许等人[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 34gydF4y2Ba | 17 (50.0)gydF4y2Ba | 30.gydF4y2Ba | 3 (10.0)gydF4y2Ba | |
| 桑布拉诺等人[gydF4y2Ba］gydF4y2Ba | 23434年gydF4y2Ba | 245 (1.1)gydF4y2Ba | 386028年gydF4y2Ba | 1492 (0.4)gydF4y2Ba | |
亚群分析与异质性调查gydF4y2Ba
在所有17项研究中，综合效应估计的异质性相当高，840,332(89.02%)评估受试者中有748,058人参与，因此有必要进行亚组分析，以确定可能的变量或特征调节所获得的结果。亚组分析根据是多中心研究(包括879,556例患者)还是单中心研究(包括776例患者)进行。gydF4y2Ba而且gydF4y2Ba显示亚组分析仍然显示高度异质性(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba2gydF4y2Ba= 72%)。单中心研究的整体效果检验(gydF4y2BaZgydF4y2Ba= 0.91,gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 36;gydF4y2Ba我gydF4y2Ba2gydF4y2Ba=98)及多中心研究(gydF4y2BaZgydF4y2Ba= 3.97,gydF4y2BaPgydF4y2Ba<.001)差异无统计学意义(χgydF4y2Ba1gydF4y2Ba2gydF4y2Ba= 0.67,gydF4y2BaPgydF4y2Ba= .41点;gydF4y2Ba我²gydF4y2Ba= 0%)。这促使我们进一步对每个子组进行敏感性分析，以确定哪个组与异质性的关系最密切。gydF4y2Ba
给出了独立子群的灵敏度分析。在单中心研究中，剔除导致主要异质性的研究([gydF4y2Ba]和[gydF4y2Ba];n=108)显示妊娠与严重COVID-19显著相关，668例患者出现细胞因子风暴(固定效应模型OR 3.97, 95% CI 2.26-6.95;gydF4y2BaPgydF4y2Ba<.001)，更新后的分析显示异质性相当低(gydF4y2Ba我²gydF4y2Ba= 2%,gydF4y2BaP =gydF4y2Ba点)。在多中心研究中，后续删除任何一项研究都不会改变异质性的原始值(gydF4y2BaχgydF4y2Ba2gydF4y2Ba7gydF4y2Ba= 928.90,gydF4y2BaPgydF4y2Ba<措施;gydF4y2Ba我²gydF4y2Ba=99%)，表明多中心研究是异质性的主要原因，这与合并组的整体异质性相似(固定效应模型异质性)gydF4y2BaχgydF4y2Ba2gydF4y2Ba14gydF4y2Ba= 938.26,gydF4y2BaPgydF4y2Ba<措施;gydF4y2Ba我²gydF4y2Ba=99%)，子组差异检验不显著(gydF4y2BaχgydF4y2Ba2gydF4y2Ba1gydF4y2Ba= 1.9,gydF4y2BaPgydF4y2Ba=。;gydF4y2Ba我²gydF4y2Ba= 47.4%)。gydF4y2Ba显示了一个漏斗图，类似地表明多中心研究与异质性相关，只有一项研究显示了同质性。gydF4y2Ba
讨论gydF4y2Ba
该综述确定，怀孕与以细胞因子风暴为特征的严重COVID-19经历有关。异质性分析显示，综合效应估计相当高，考虑到所有纳入的17项研究，占评估总患者的89%。此外，各亚组的敏感性分析表明，单中心研究比多中心研究更具同质性。gydF4y2Ba
这项荟萃分析包括17项研究，显示孕妇患以细胞因子风暴为特征的严重COVID-19的风险显著增加。此前的研究也表明了类似的关联[gydF4y2Ba，gydF4y2Ba］．此外，另一项meta分析报告了妊娠期间冠状病毒频谱感染(SARS、中东呼吸综合征和COVID-19)的结局，显示COVID-19疾病的严重程度在妊娠期间增加[gydF4y2Ba］．这一分析增加了文献中的广泛共识，这应该激发更多的研究，将妊娠状态作为以细胞因子风暴为特征的严重COVID-19的可能预测因素。gydF4y2Ba
先前的研究报告的结果与本文提出的结果相反，即在被诊断为COVID-19的孕妇和非孕妇之间，在疾病严重程度方面没有显著差异[gydF4y2Ba，gydF4y2Ba］．此外，之前的一项元分析[gydF4y2Ba]在包括孕妇在内的24项研究中未能发现怀孕与严重COVID-19之间的关系，而另一项元分析表明，怀孕期间感染COVID-19的临床表现和严重程度极有可能与非怀孕成人相似[gydF4y2Ba］．此外，一项荟萃分析显示，孕妇和一般人群之间的疾病严重程度有类似趋势[gydF4y2Ba］．此外，还有两项研究显示，孕妇和非孕妇在COVID-19的临床表现上没有可行的差异[gydF4y2Ba，gydF4y2Ba］．值得关注的是，上述两项元分析[gydF4y2Ba，gydF4y2Ba包括对发表偏倚或研究质量的评估。因此，这些研究应该被认为只是一个初步的探索。因此，目前的系统荟萃分析提供了更详细的观点，因为它涵盖了来自不同地区的17项研究，包括单中心和多中心。异质性很高，在进行敏感性调整以剔除主要导致异质性的研究后，发现COVID-19严重程度与妊娠之间的相关性异质性非常低。此外，在每个特定亚组(多中心或单中心研究)进行敏感性测试后的亚组分析显示，在单中心研究中，怀孕与以细胞因子风暴的任何特定参数为特征的严重COVID-19之间存在明显的显著关联。因此，观察到严重COVID-19几乎是4倍(OR 3.97, 95% CI 2.26-6.95;gydF4y2BaPgydF4y2Ba<.001)在孕妇中更为常见。以前的一些研究，包括一些荟萃分析[gydF4y2Ba，gydF4y2Ba-gydF4y2Ba，支持当前的研究结果。gydF4y2Ba
最近的一项荟萃分析显示，SARS-CoV-2感染在怀孕期间可能不会表现为轻微症状[gydF4y2Ba］．有趣的是，该meta分析显示，40例患者出现肺炎，大多数为双侧肺炎，住院率为46.2%，4例患者需要入住ICU。同一项研究发现，即使与基线特征相同的未怀孕妇女相比，患严重形式COVID-19的比率也更高[gydF4y2Ba］．这似乎是因为，在妊娠期间，孕妇面临着类似于严重COVID-19情况下细胞因子风暴趋势的促炎发作。最近的研究已经证明了这一点，其中特定的免疫细胞，特别是中性粒细胞和其他生物标志物被强调为COVID-19发展中的重要效应细胞[gydF4y2Ba-gydF4y2Ba］．此外，据报道，怀孕会加快COVID-19的进展[gydF4y2Ba］．越来越多的证据支持世卫组织的说法，即孕妇出现与covid -19相关的严重症状和可能死亡的风险更高[gydF4y2Ba-gydF4y2Ba］．事实上，已发现怀孕会使COVID-19的发病率恶化，而且随着怀孕时间的推移，这种影响会变得更加突出[gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba
怀孕与由其他呼吸道病毒(如中东呼吸综合征)引起的疾病严重程度之间的关系之前已经进行过研究。在一项研究中，怀孕人群的病死率(25%)、ICU住院率(50%)和机械通气率(33%)均高于非怀孕人群(20%)[gydF4y2Ba]，这可能与孕期免疫反应异常有关。此外，怀孕可能传播呼吸道感染，并增加住院的风险[gydF4y2Ba］．另一项研究表明，其他急性呼吸窘迫综合征的严重并发症在妊娠期加重[gydF4y2Ba］．因此，对孕妇肺部的不良影响可能加重病毒感染的症状严重程度。gydF4y2Ba
新型SARS-CoV-2病毒利用肺部的血管紧张素转换酶2 (ACE2)受体进入细胞并引起感染。妊娠期ACE2表达和活性增强，妊娠期短暂的ACE2过表达及其活性增强可能在调节子宫胎盘单元的全身和局部血流动力学方面具有重要意义[gydF4y2Ba，gydF4y2Ba］．ACE2的上调可能会增加传染性，从而增加感染严重程度的风险，因为SARS-CoV-2病毒利用该受体进入宿主。矛盾的是，也有报道称ACE2上调是急性肺损伤的保护因素[gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba
在最近的一项研究中，gydF4y2BaACE2gydF4y2Ba在母胎界面特异性细胞中发现基因表达上调[gydF4y2Ba]，从而提出了一种怀孕期间患严重COVID-19风险增加的机制。ACE2在COVID-19病理生理学中的作用也已被证实，包括影响ACE2表达和活性的与COVID-19严重程度相关的因素[gydF4y2Ba］．因此，应进一步研究ACE2表达及SARS-CoV-2在妊娠期进入宿主的潜在影响[gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba
由于COVID-19大流行，细胞因子风暴现象最近得到了大量研究关注。尽管每天积累的信息越来越多，但细胞因子风暴似乎至少是一些人从COVID-19出现危及生命的症状的部分原因。许多COVID-19重症患者的高炎性细胞因子风暴可能源于功能失调的肥大细胞对SARS-CoV-2的非典型反应，即肥大细胞激活综合征，而不是正常肥大细胞的典型反应[gydF4y2Ba］．这可能是由于一些患者的全身和慢性炎症、呼吸功能和呼吸能力下降以及慢性阻塞性肺疾病相关的呼吸衰竭。一些研究结果表明，促细胞因子和抗炎细胞因子在子痫前期的发展和功能中起着关键作用[gydF4y2Ba］．鉴于此，妊娠本身和促炎和抗炎细胞因子应被视为诊断为新型冠状病毒的孕妇中发生严重COVID-19的单一风险因素。gydF4y2Ba
另一个值得关注的关键领域是，细胞因子风暴是一些严重COVID-19患者死亡的一个关键因素。在这些患者中，促炎细胞因子如白细胞介素(IL)-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-17、干扰素(IFN)-γ和肿瘤坏死因子(TNF)-α的水平升高，这影响了患者在一般人群中的临床症状和严重程度[gydF4y2Ba］．在妊娠期，ifn和细胞因子在促进健康妊娠以及先天性疾病和并发症的免疫反应中发挥重要作用[gydF4y2Ba]，类似于在COVID-19细胞因子风暴期间激活的细胞，包括TNF-α [gydF4y2Ba］．INF-γ、促黄体生成素和催乳素水平的增加已被确定为复发性妊娠失败的潜在原因;因此，这些因素不仅放大了COVID-19中细胞因子风暴的严重程度，还会导致不良妊娠结局[gydF4y2Ba］．这种潜在的相互作用应该在未来的临床研究中得到澄清。gydF4y2Ba
有几个因素限制了本研究的解释。首先，荟萃分析中包含的绝大多数研究是在美国和中国进行的回顾性流行病学研究，其他地区的研究有限。第二，一些纳入的研究没有区分受试者的年龄范围和妊娠期的阶段。第三，以细胞因子风暴为特征的COVID-19严重程度取决于不同的临床影响参数，如炎症细胞因子水平、有创机械通气和ICU住院率。鉴于这些局限性，在解释当前的发现以获得更有效的临床实践时，应谨慎行事。未来的研究可能会通过更清楚地定义疾病的严重程度，并获得定义COVID-19细胞因子风暴的相关炎症细胞因子的更详细信息，来应对这些问题。gydF4y2Ba
虽然已知细胞因子谱的改变是一个主要因素，特别是在妊娠早期，但许多因素都是导致复发性妊娠失败的原因。同样，在妊娠早期接触高浓度的促炎细胞因子可能会对孕妇或婴儿产生一些不良影响。因此，预期怀孕的女性应该在可能的情况下，甚至在怀孕之前就进行筛查，评估细胞因子谱，以避免妊娠丢失，并改善她们的健康和社会福利，因为异常的细胞因子水平可能会加重COVID-19的严重程度。gydF4y2Ba
最后，COVID-19导致的固有炎症细胞因子与细胞因子风暴之间的相互作用也需要进一步研究和澄清。此外，临床医生应更加重视COVID-19患者妊娠相关免疫反应改变史。进一步的研究可能旨在通过妊娠内人群研究方法确定驱动或降低这种严重风险的机制。gydF4y2Ba
这项荟萃分析显示，怀孕与由细胞因子风暴定义的COVID-19症状严重程度的增加显著相关。SARS-CoV-2疫情应成为对诊断为COVID-19的孕妇进行进一步研究的动力，并找出与其严重程度相关的显著风险因素，以保持良好的妊娠结局，并可能避免COVID-19不良临床预后。gydF4y2Ba
致谢gydF4y2Ba
这项研究的经费由肯尼亚医学培训学院提供。gydF4y2Ba
作者的贡献gydF4y2Ba
JM提出了研究的概念，并负责数据的收集、整理和检索;表格、图像和图形的设计;主要数据分析和解释;以及稿件的撰写和起草。KO进行了数据收集和质量评估。JMN在数据分析、质量评估程序和总评等方面发挥了关键作用。EMN参与了数据的获取、质量分析以及稿件的撰写和修改。MK在审稿和修改手稿方面发挥了重要作用。gydF4y2Ba
利益冲突gydF4y2Ba
没有宣布。gydF4y2Ba
gydF4y2BaPRISMA(系统回顾和元分析首选项目)流程图。gydF4y2Ba
PDF档案(adobepdf档案)，195kbgydF4y2Ba参考文献gydF4y2Ba
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gydF4y2Ba
缩写gydF4y2Ba
| ACE2:gydF4y2Ba血管紧张素转换酶2gydF4y2Ba |
| 加护病房:gydF4y2Ba加护病房gydF4y2Ba |
| 干扰素:gydF4y2Ba干扰素gydF4y2Ba |
| IL:gydF4y2Ba白介素gydF4y2Ba |
| 即:gydF4y2Ba中东呼吸综合征gydF4y2Ba |
| 号:gydF4y2BaNewcastle-Ottawa规模gydF4y2Ba |
| 或者:gydF4y2Ba优势比gydF4y2Ba |
| 棱镜:gydF4y2Ba系统回顾和荟萃分析的首选报告项目gydF4y2Ba |
| “非典”:gydF4y2Ba严重急性呼吸系统综合症gydF4y2Ba |
| 肿瘤坏死因子:gydF4y2Ba肿瘤坏死因子gydF4y2Ba |
| 人:gydF4y2Ba世界卫生组织gydF4y2Ba |
编辑:S Badawy;提交26.06.21;R Boyapati, A El Rifay, R Chapleau同行评议;对作者29.01.22的评论;修订版收到02.03.22;接受22.03.22;发表04.10.22gydF4y2Ba
版权gydF4y2Ba©John Muthuka, Michael Kiptoo, Kelly Oluoch, Japheth Mativo Nzioki, Everlyn Musangi Nyamai。最初发表在JMIR儿科学和育儿(https://pediatrics.www.mybigtv.com)， 2022年10月4日。gydF4y2Ba
这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名许可协议(https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)发布，该协议允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是必须正确引用最初发表在《JMIR儿科学与育儿》上的原文。必须包括完整的书目信息，https://pediatrics.www.mybigtv.com上的原始出版物链接，以及版权和许可信息。gydF4y2Ba