晚期(III-IV期)上皮性卵巢癌(EOC)通常无法治愈。然而，约25%和15%的EOC患者>存活5年，>存活10年[ 1- 4］．虽然在很大程度上仍不清楚为什么长期幸存者有更好的结果，但调查潜在的机制或因素是为EOC患者制定个性化随访策略的关键。一些流行病学、临床和遗传因素与EOC患者的长期生存有关[ 5， 6］．

根据世界卫生组织2014年发表的女性生殖器官肿瘤分类，EOC可分为五种组织学亚型:高级别浆液型、低级别浆液型、子宫内膜样型、透明细胞型和粘液型[ 7］．此前一项使用加州癌症登记处的研究报告称，非浆液亚型是EOC长期生存的独立预测因子;子宫内膜样、粘液和透明细胞亚型患者的预后优于浆液型患者[ 3.］．然而，同样的研究也包括了早期EOC患者，因此它可能不能反映晚期EOC患者的真实长期生存特征。

子宫内膜样和粘液样亚型通常是低级别和早期，这些亚型的患者比高级别浆液亚型的患者表现出更好的预后[ 8- 10］．此外，尽管透明细胞亚型表现出高级别特征，但它更有可能表现为早期疾病，并且与高级别浆液性癌症相比，其预后更好[ 11］．然而，包括我们在内的几项研究已经证实，晚期黏液性和透明细胞癌表现出侵袭性行为，这些患者的生存率低于高级别浆液性肿瘤患者，这可能归因于化疗耐药特征[ 12- 18］．因此，本研究旨在评估组织学亚型在预测晚期EOC长期幸存者(≥5年)预后中的作用。

患者特征和死亡原因数据列于 表1．在整个队列中，分别有6929例(86.1%)、743例(9.2%)、237例(2.9%)和141例(1.8%)出现浆液性、子宫内膜样、透明细胞和粘液性肿瘤。以年龄≥50岁(76.8%，n=6138)、白种人(86.6%，n=6975)、III期疾病(75.6%，n=6164)、淋巴结阴性疾病(57.8%，n=4651)为主。浆液亚型患者年龄更大( P<.001)并被诊断为IV期疾病( P<.001)高于其他3种组织学亚型。此外，浆液亚型患者发生区域淋巴结转移的风险高于子宫内膜样和粘液样亚型患者(35.7% vs 26.2%-31.5%)，而透明细胞亚型患者发生区域淋巴结转移的风险高于其他3种组织学亚型(42.6% vs 26.2%-35.7%) ( P<措施)。

该队列包括5967例生存≥5年和<10年(60-119个月)的患者和2353例生存≥10年(≥120个月)的患者。中位随访91个月(范围60-227个月)，共记录到3874例死亡。最常见的死亡原因是原发性卵巢癌(80.3%，n=3111)，其次是其他癌症(8.1%，n=312)，其他死亡原因(7.3%，n=284)，心脏相关死亡(3.2%，n=123)和非恶性肺部疾病(3.2%)。浆液亚型患者更有可能死于原发性卵巢癌，而粘液亚型患者更有可能死于其他癌症和心脏相关疾病( 表1)．在存活≥5年和<10年的患者中，83.3%死于原发性卵巢癌，7.4%死于其他癌症，6.0%死于其他原因，2.4%死于心脏病，0.9%死于非恶性肺部疾病。对于存活≥10年的患者，63.0%死于原发性卵巢癌，14.9%死于其他原因，12.1%死于其他癌症，7.7%死于心脏病，2.3%死于非恶性肺部疾病。

长期幸存者诊断为EOC后，按生存年限分层后的死亡原因详细列于 图2． 图2A显示，在整个队列中，随着诊断时间的增加，因卵巢癌相关原因导致的死亡减少，而因心脏病和其他原因导致的死亡增加。在年龄<50岁和50-64岁的患者中，卵巢癌相关疾病导致的死亡仍然是主要死亡原因，从诊断到死亡时间的增加，即使在诊断卵巢癌15年后，原发性卵巢癌死亡仍然是其他死亡原因中的重要原因( 图2B和2C)。在年龄≥65岁的人群中，因卵巢癌相关原因死亡的人数减少，而因心脏病和其他原因死亡的人数增加( 图2D)。

Kaplan-Meier分析比较了4种组织学亚型的生存曲线( 图3)．结果表明，浆液亚型的OCSS明显降低( P<.001)和OS ( P<.001)与其他3种组织学亚型相比，而可比的OCSS ( P= 55) ( 图3A)及操作系统( P=点)( 图3B)在子宫内膜样癌、粘液癌和透明细胞癌患者中观察。

采用单因素和多因素分析来确定与OCSS和OS相关的预后因素。单因素分析显示，诊断年龄、AJCC分期、淋巴结状态和组织学亚型是与OCSS和OS相关的预后因素( 表2而且 3.)．结果显示，诊断年龄、AJCC分期、淋巴结状态和组织学亚型也是与OCSS和OS相关的独立预后因素。子宫内膜异位症患者(危险比[HR] 0.534, 95% CI 0.462-0.617， P<.001)，粘液质(HR 0.454, 95% CI 0.322-0.641， P<.001)，透明细胞(HR 0.563, 95% CI 0.436-0.727， P<.001)亚型的OCSS表现优于浆液型。在OS方面也得到了类似的结果。以透明细胞瘤为参照，子宫内膜样的OCSS和OS相似(OCSS: HR 0.949, 95% CI 0.711-1.267， P=标识;Os: hr 1.014, 95% ci 0.793-1.295， P=.91)和粘液性癌症(OCSS: HR 0.807, 95% CI 0.528-1.235， P=收;Os: hr 0.969, 95% ci 0.687-1.366， P=.86)。组织学亚型对OCSS的影响( 图4A)及操作系统( 图4B)符合比例风险假设，说明Cox模型的常数HRs是可靠的。

由于我们观察到子宫内膜样癌、粘液性癌和透明细胞癌患者的生存结果相似，我们将这些组织学亚型与非浆液性癌合并，以比较其生存结果与浆液性癌的生存结果。Kaplan-Meier分析显示，浆液亚型患者的OCSS明显较低( P<措施)( 图5A)及操作系统( P<措施)( 图5B)非浆液性肿瘤。

敏感性分析集中在诊断时的年龄、种族、AJCC分期和淋巴结状态，以调查组织学对生存结果的影响( 表4)．结果表明，浆液型患者的OCSS和OS均低于非浆液型，按诊断年龄、诊断分期和淋巴结分期进行分层。在白人和其他种族患者中，浆液亚型的OCSS和OS均低于非浆液亚型。在黑人患者的浆液亚型和非浆液亚型之间，OCSS和OS具有可比性。组织学对OCSS的影响( 图4C)和OS ( 图4D)符合比例风险假设，说明Cox模型的常数HRs比值是可靠的。

在本文中，我们使用SEER数据库评估组织学亚型在预测晚期EOC长期幸存者(≥5年)生存结局中的作用。我们的研究结果表明，卵巢癌仍然是卵巢癌长期幸存者的主要死亡原因。此外，与浆液性肿瘤患者相比，子宫内膜样、透明细胞和粘液性肿瘤患者的OCSS和OS有明显改善。这项研究为确定晚期EOC长期幸存者的特征提供了独特的机会。

有关EOC长期生存相关因素的研究有限[ 6］．这些研究报道了长期生存与多种因素相关，如诊断时年龄较小，临床病理分期较早，无腹水，低级别，早期，非浆液性组织学，CA125水平较低[ 3.- 5， 19， 20.］．在我们的研究中，我们使用了基于人群的队列研究，我们的结果表明，更年轻的年龄、III期疾病和非浆液性癌症与EOC的长期生存相关。我们的研究结果增加了目前关于EOC长期幸存者预后因素的知识。此外，流行病学因素，如低体重指数、不吸烟、胎次和个人排气评分状况与EOC的长期生存有关[ 5， 21］．然而，由于SEER数据库的局限性，我们无法确定这些流行病学因素。

在我们之前的研究中，我们发现III-IV期粘液性和透明细胞癌患者的死亡率显著增加，但浆液性和子宫内膜样癌患者的生存率更高[ 13， 22］．这些结果与先前III-IV期EOC研究的结果一致[ 13， 15， 18， 20.， 23， 24］．粘液性和透明细胞癌的侵袭性行为和对紫杉烷和铂基化疗的反应受损可能是这些发现的核心原因[ 16， 25， 26］．然而，一项使用加州癌症登记处并纳入1994年至2001年诊断为EOC的患者的研究报告称，非浆液亚型，包括子宫内膜样癌、透明细胞癌和粘液性癌，是长期生存的重要预测因素[ 3.];本研究包括早期EOC患者，因此可能无法反映晚期EOC患者的真实长期生存特征。

组织学亚型对晚期EOC长期幸存者生存结局的预后作用已被有限的研究所探索。Son等人先前的研究[ 27]报道称，91%的死亡发生在8年内，8年的生存期可能是晚期EOC长期生存的预后拐点。然而，在Son等人的研究中，只有11例患者存活了>8年[ 27)的研究。在我们的研究中，大约80%的卵巢癌相关死亡发生在5年内。在长期存活者(存活≥5年)中(n=8050)，随访期间有3874例患者死于任何原因，大多数患者死于卵巢癌相关疾病，尤其是浆液亚型。我们的研究结果表明，虽然卵巢癌相关死亡的高峰发生在5年内，但对于长期幸存者，需要进行密集的随访。

包括我们在内的几项研究表明，在晚期疾病中，透明细胞癌和黏液性癌症的生存结局明显低于浆液性癌症[ 12- 16］．然而，在本研究中，在长期幸存者中，透明细胞癌和粘液性癌的OCSS和OS明显长于浆液性癌，这表明组织学亚型对EOC生存的预后影响在广泛随访后发生变化。因此，在未来的研究中，应考虑根据EOC组织学亚型的性质量身定制监测方案。对于粘液细胞癌和透明细胞癌的晚期疾病，这种更积极的早期(而非长期)结局的机制尚未得到详细研究。就早期结果而言，化疗无效可能导致透明细胞癌和粘液性癌的生存率较低[ 28]，而透明细胞癌和粘液癌患者的死亡风险可在广泛随访后显著降低[ 3.］．基因特征可以进一步加深我们对短期和长期幸存者之间潜在生物学差异的理解。然而，目前的证据缺乏一致性，限制了分子标记的可重复性和临床应用[ 6］．

我们的研究有几个局限。首先，这是一个回顾性研究;因此，我们不能排除所有潜在的选择偏差。其次，SEER数据库中没有化疗方案、给药剂量、化疗周期数和化疗完整性的信息。第三，SEER数据库中也没有记录残留肿瘤的大小(2010年以前)、疾病复发的模式和疾病进展后的治疗策略。此外，该数据库缺乏对组织学亚型的中心回顾。另一方面，本研究的优势在于其基于人群的设计。这项研究涉及了一个相对较大的EOC患者队列，数据代表了现实世界的场景。此外，在广泛的随访后，我们的结果有望通过各种组织学亚型扩展目前关于EOC生物学行为的知识。需要进一步研究EOC长期幸存者的预后因素。

总之，我们的研究表明，卵巢癌仍然是卵巢癌长期幸存者的主要死亡原因。此外，不同组织学亚型的EOC患者的死亡概率也有显著差异。对临床医生来说，对长期卵巢癌幸存者进行个体化监测是很重要的。使用不同队列的进一步研究是有必要的，以证实我们的发现并扩大我们的理解。