在孟加拉国周边卫生设施使用数字眼底照片检测糖尿病视网膜病变的诊断准确性:验证研究

简介

糖尿病视网膜病变是糖尿病的一种进行性眼部并发症，影响全球9.3%的人口，被认为是全球失明的第五大原因[1，2］．最近一项系统综述的结果估计，全球糖尿病患者视网膜病变的患病率为35% [3.］．几乎所有的1型糖尿病患者和超过60%的2型糖尿病患者在糖尿病发病20年内会出现视网膜病变[4］．然而，与许多其他糖尿病并发症一样，视网膜病变在发生重大损害之前仍无症状[4，5］．定期眼部检查对早期诊断疾病及及时开始治疗至关重要[6］．目前的建议是，对所有糖尿病患者每年进行一次视网膜筛查，如果发现异常，则应更频繁地进行检查[7］．然而，许多低收入和中等收入国家无法提供定期视网膜筛查，尽管这些国家占全球糖尿病视网膜病变负担的75% [3.，8］．报告的障碍是多因素的。最近的一项系统综述报告称，在医疗保健提供者和患者中，对无症状眼筛查的知识和态度普遍不佳[9］．在卫生保健系统一级，主要障碍是缺乏设备、专业技术人员不足、转诊机制不起作用以及国家管理信息系统内数据不足[10］．此外，常规的糖尿病视网膜病变筛查对于眼科医生来说并不总是可行的，考虑到他们的可用性和糖尿病患者的负荷。

在许多高收入国家，不同的非眼科医生如全科医生、配镜师和糖尿病医生已成功参与糖尿病视网膜病变筛查，作为眼科顾问的替代方案[11］．特别关注的是开发适合非眼科医生的简单算法和技术。在这些筛查工具中，数码眼底摄影被认为是最佳和成本最低的选择之一[12］．数码相机允许重复拍摄图像，直到捕捉到最好的一张。最终的视网膜图像可以存储，并通过基于web的界面发送专家意见[13］．有了这项技术，高收入国家即使在没有瞳孔扩张的情况下也显示出更高的诊断准确性[12，14］．然而，在东南亚的情况下，非mydriic入路显示出较低的准确性(12%-25%)[6］．在非弥散性入路中，虹膜颜色深且老年时伴有白内障等眼部疾病的患者常被报道为视力不佳的原因[6］．

与许多低收入和中等收入国家一样，孟加拉国显示出巨大的糖尿病视网膜病变疾病负担和一系列卫生系统挑战，使糖尿病视网膜病变筛查服务的常规实施复杂化。根据国际糖尿病联合会的统计数据，2017年孟加拉国约有8.4%的人口患有糖尿病[15]，使该国成为世界十大糖尿病高负担国家之一[15］．与此同时，孟加拉国卫生人力严重短缺和“地理分布不均衡”，尽管70%的人口居住在农村地区，但卫生人力越来越集中在城市地区[16］．眼科护理服务主要由眼科医生提供，而在现行的医疗制度下，糖尿病视网膜病变筛查计划并不容易实施[17］．鉴于糖尿病在孟加拉国的负担日益加重，预防失明已成为一项战略重点[17］．为了支持这一努力，非政府组织Fred Hollows基金会(FHF)和孟加拉国政府发起了“孟加拉国卫生系统内糖尿病视网膜病变综合护理模式”的合作项目[18］．该计划旨在通过培训非眼科卫生干部使用数字眼底摄影进行糖尿病视网膜病变筛查，建立糖尿病和糖尿病视网膜病变的护理途径[18］．

本研究的目的是测试非眼科医生使用数字眼底相机检测任何级别糖尿病视网膜病变的诊断准确性，对比眼科医生的金标准诊断。我们还探讨了农村地区糖尿病视网膜病变的危险因素。

方法

研究环境与设计

这项验证研究在孟加拉国2个行政区划下的4个地区的FHF项目实施地点进行。我们的研究从这4个地区中随机选择了6个卫生机构:一所医学院医院，一所地区医院和4个孟加拉国糖尿病协会(DAB)的卫生中心。医学院医院和地区医院是政府资助的综合医院，为糖尿病患者或非糖尿病患者提供眼科保健服务。糖尿病糖尿病治疗中心是专门治疗糖尿病患者的自治保健组织。对无症状病例的视网膜病变筛查不是这些卫生机构的常规临床护理选择。所有政府医院和4个DAB中心中的1个都有眼科顾问。作为项目活动的一部分，妇联与有关保健设施签订了谅解备忘录，在眼科部门设立糖尿病视网膜病变筛查角，提供设备供应，并为医院工作人员组织有关的地方和国家一级的糖尿病视网膜病变诊断和治疗培训。还建立了连接DAB中心和最近的公共卫生设施的平行转诊机制。

糖尿病视网膜病变筛查过程

2017年7月至2018年6月期间，在选定的研究卫生机构的室外眼科诊所就诊的糖尿病患者被纳入研究参与者。两种不同类型的数字眼底摄影仪器用于糖尿病视网膜病变筛查:桌面高分辨率眼底相机和手持低成本眼底相机。最初的筛查由非眼科医生完成，如护士、护理人员和非临床培训的工作人员。对于金标准诊断，2名眼科顾问，每个研究部门指派一名，评估由非眼科医生为各自行政部门进行的筛查。这种基于桌面的摄像头被用于医学院和地区医院，注册护士和护理人员是主要的糖尿病视网膜病变筛查提供者。DAB中心使用手持摄像机。由于人员流动率高，除1家DAB中心外，其余均无法自行调配护士/护理人员。因此，从FHF招聘了新的项目人员，三个DAB中心各有一名。这些是非临床人员，拥有任何学科的研究生学位。所有非临床工作人员，包括护士和护理人员，在各自的研究部门从眼科顾问那里接受了3天的实践培训。 Nurses working in the medical college obtained an opportunity to attend a month-long training at the national level. Once the 2 eye consultants certified that images taken by the non-ophthalmologists were satisfactory and their ability to detect diabetic retinopathy from the retinal images was accurate, the formal data collection process started.

最初，非眼科医生的工作人员拍摄视网膜图像，并独立进行糖尿病视网膜病变分级。在拍摄视网膜图像之前使用短效瞳孔扩张器，然后拍摄单场黄斑聚焦图像。随后，同一研究参与者带着转诊单(注明患者ID和糖尿病视网膜病变筛查日期)被转到相应地区或医学院医院的眼科，由眼科顾问进行检查。视网膜图像也通过基于网络的界面或便携式电脑磁盘发送给眼科顾问。眼科顾问通过网络界面检查视网膜图像的可分级性，并独立进行糖尿病视网膜病变分级。整个筛选过程是双盲的，也就是说，没有人可以看到其他人的发现。项目指定的工作人员监测数据收集，并使用诊断准确性检查表从医院记录中检索数据。

采样策略

纳入标准为年龄大于18岁的1型糖尿病患者或既往无糖尿病性视网膜病变诊断的2型糖尿病患者，图像均取自双眼。排除标准是患有严重的身体或精神残疾，可能妨碍摄影，并且任何一只眼睛都有成熟白内障和角膜混浊。考虑到目前基于设施的糖尿病视网膜病变患病率为27% [19]，对敏感性和特异性进行样本量计算。最终样本量为两者的最大值[20.］．对于预期的敏感性和特异性，我们考虑了加拿大和英国眼科学会的指南。两份指南都建议，对于糖尿病视网膜病变分级的任何替代方法，至少有80%的敏感性和90%-95%的特异性[21，22］．考虑到所有这些因素，我们所需的样本量为1138，考虑到患者流失率，我们在6个研究卫生机构中按比例分配样本量。

结果测量

结果变量为患者任何一只眼睛中存在任何形式的糖尿病视网膜病变，这是由眼科顾问确认的。Airlie house分级用于糖尿病视网膜病变分期，这是糖尿病视网膜病变筛查项目的有效工具[22］．该分类将糖尿病性视网膜病变的诊断分为5个阶段:无糖尿病性视网膜病变、轻度非增生性糖尿病性视网膜病变、中度非增生性糖尿病性视网膜病变、重度非增生性糖尿病性视网膜病变和增生性糖尿病性视网膜病变。糖尿病视网膜病变阳性病例是指两只眼睛中任意一只患有任何类型的糖尿病视网膜病变(轻度非增生性糖尿病视网膜病变/中度非增生性糖尿病视网膜病变/重度非增生性糖尿病视网膜病变/增生性糖尿病视网膜病变)的患者。

协变量

我们考虑了患者的社会人口学特征和临床特征，这两者在文献中都被确定为糖尿病视网膜病变的危险因素[3.］．在社会人口学特征中，考虑了患者年龄、性别、教育程度和职业。临床协变量为BMI、糖尿病病程、近期血糖检测结果和是否存在高血压。BMI由就诊当天的身高和体重测量结果计算，计算公式如下:体重(公斤)/身高(米)平方。使用世界卫生组织的亚洲人BMI分类标准将我们的样本分为4组[23］．对于糖尿病检测结果，我们考虑了3个月内进行的任何形式的血糖检测，并在糖尿病视网膜病变筛查期间由患者提供书面文件。我们利用现有血糖测试提供的参考值，将糖尿病测试结果分为正常限度血糖和未控制血糖[24］．

统计分析

我们计算了非眼科医生与金标准值的测试准确性，并报告了95% CI下的敏感性(糖尿病视网膜病变真阳性/[真阳性+假阴性])和特异性(糖尿病视网膜病变真阴性/[真阴性+假阳性病例])测量。阳性预测值和阴性预测值也分别从总阳性和阴性检测结果中真糖尿病性视网膜病变阳性和糖尿病性视网膜病变阴性结果中计算，[25］．所有诊断准确性结果按仪器类型进行比较(台式摄像机vs手持摄像机)。此外，还测量了不同糖尿病视网膜病变等级诊断准确性的差异。使用Cohen kappa统计量和受试者工作曲线下面积(AUROC)测试总体同意和不同意。AUROC是准确度指标[26]表示为诊断测试的不同可能分界点的真阳性率与假阳性率的图表[26］．描述性分析通过协变量报告研究样本的分布。糖尿病视网膜病变阳性状态与所有协变量的统计学相关性最初通过使用卡方检验的双变量分析进行检验。在a处显著的协变量P值<。双变量分析中05例纳入多变量分析。二元逻辑回归结果以95% CI的优势比(OR)表示。所有分析均使用STATA软件(Release 16, College Station, StataCorp LLC) [27］．

伦理批准

我们获得了icddr,b，达卡，孟加拉国机构审查委员会的伦理许可，协议编号17003。获得相关医院当局和研究参与者的口头知情同意以查看医疗记录。从研究参与者收集的数据是匿名报告的，以保护隐私和机密性。视网膜图像质量较差或结果令人困惑的研究参与者被转介给眼科顾问进行进一步评估，并支付运输费用。任何需要激光治疗的患者都可以从三级公立医院免费获得这项服务。

结果

本研究参与者的特征

总共筛查了1511名糖尿病患者，略高于我们要求的样本量，我们将他们全部纳入。然而，3.7%(56/1511)的图像(包括双眼)质量较差，因此被丢弃。因此，我们最终的分析样本包括1455例患者。研究参与者的平均年龄(SD)为53.23岁(11.84岁)，女性在研究参与者中所占的比例略大。超过一半的研究参与者患有糖尿病超过5年。7.0%(102/1455)的患者血糖检测结果缺失。52.5%(764/1455)的患者报告早餐后2小时血糖水平，<1%(2/1455)的患者报告血红蛋白A_{1 c}测试。患者的平均BMI为25.38(4.21)。近一半的糖尿病患者由护士进行筛查，一半的患者使用桌面摄像机进行评估。表1）.

糖尿病视网膜病变准确性测试结果

糖尿病视网膜病变患病率为38.39%(558/1455)。如表2，非眼科医生对糖尿病视网膜病变阳性病例检出的诊断准确率(敏感性)为86.6% (483/558,95% CI 83.5% ~ 89.3%)，对糖尿病视网膜病变阴性病例检出的诊断准确率(特异性)为78.6% (705/897,95% CI 75.8% ~ 81.2%)。此外，非眼科医生可以正确识别总糖尿病视网膜病变阳性病例的71.6%(483/675)，正确排除总糖尿病视网膜病变阴性病例的90.4%(705/780)。kappa值表明，与金标准有一定的一致性(κ=0.6)。

AUROC结果进一步报告了准确性。如图1，非眼科医生使用手持相机正确分类糖尿病视网膜病变的能力为“一般”(AUROC 0.710, 95% CI 0.67-0.74) (图1，面板A)和“优秀”(AUROC 0.901, 95% CI 0.88-0.92)通过使用桌面摄像机(图1(面板B)。我们还评估了不同的非眼科医生干部对金标准值的认同程度。注册护士和护理人员的糖尿病视网膜病变分类与眼科顾问的金标准诊断之间具有很强的一致性，kappa值分别为0.70和0.85，而非临床培训人员的一致性较弱(κ=0.35)。如表3在美国，非眼科医生尤其擅长检测糖尿病视网膜病变的存在与否。然而，其准确性因糖尿病视网膜病变分级状态而异，特别是在不同级别的非增生性糖尿病视网膜病变中。根据所用仪器类型的不同，准确度也略有不同。当糖尿病视网膜病变存在时，台式摄像机比不存在时更有可能正确识别糖尿病视网膜病变。相反，糖尿病视网膜病变阴性患者的正确诊断概率较非阴性患者低。虽然手持相机在糖尿病视网膜病变存在时正确识别糖尿病视网膜病变的成功率较低，但一个人使用手持相机对糖尿病视网膜病变显示阴性结果的概率低于台式相机。

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糖尿病性视网膜病变的决定因素

表4显示糖尿病视网膜病变的决定因素通过双变量和logistic回归分析确定。患者的年龄、教育程度、BMI、糖尿病病程和控制血糖水平在5%的显著性水平上预测糖尿病视网膜病变的发生。在从双变量结果中控制所有显著的协变量后，发现糖尿病视网膜病变的概率随着受教育程度、BMI、糖尿病持续时间超过5年以及血糖水平不受控制而增加。糖尿病病程延长与糖尿病视网膜病变发生概率之间存在分级反应。但BMI与糖尿病性视网膜病变呈负相关;与由正常体重和体重不足患者组成的参照组相比，BMI高的患者发生糖尿病视网膜病变的几率显著降低(OR 0.59, 95% CI 0.43-0.81)。

讨论

在孟加拉国的6个周边卫生设施进行的这项验证研究表明，非眼科医生可以以合理的诊断准确性检测出糖尿病视网膜病变的存在。瞳孔扩张后使用单视野黄斑照片与眼科顾问的转诊金标准诊断的敏感性和特异性分别为86.6%(483/558)和78.6%(705/897)。非眼科医生和眼科医生之间的诊断一致性程度在桌面相机和手持相机是非常好的。

据我们所知，这是孟加拉国首次让眼科顾问以外的医疗保健人员参与常规视网膜检查的研究。报告的糖尿病视网膜病变真阳性病例检出率在国际标准80%以上[21，22］．然而，我们的总体特异性(79%)低于国际推荐的90%-95% [21，22］．这意味着19.9%(173/869)的糖尿病视网膜病变阴性病例在没有糖尿病视网膜病变的情况下被转诊给眼科医生[26］．一般而言，较低的特异性意味着更大的卫生系统负担，更多的假阳性病例被转介到下一级[26］．然而，在孟加拉国这样一个没有正式的糖尿病视网膜病变筛查服务的国家，很大一部分糖尿病患者仍未被诊断出来，直到在非常晚期才有机会被诊断出来[28］．考虑到糖尿病视网膜病变的负担日益加重，这将导致与眼部护理有关的费用增加，并增加失明的风险[29］．通过培训和聘用非眼科医务人员进行糖尿病视网膜病变筛查，可以最大限度地利用有限的资源，扩大覆盖面[25］．然而，在低收入和中等收入环境中，支持将非眼科医生纳入糖尿病视网膜病变筛查途径的证据仍然很少[30.］．印度、斯里兰卡和巴基斯坦的一些研究报告了令人满意的非眼科医生筛查的测试准确性[6，9，31，32］．使用数字眼底照片和非脊髓损伤方法，斯里兰卡的“医师评分”显示出88.7%的敏感性和94.9%的特异性[10］．在巴基斯坦，验光师的敏感性为72%，特异性为86.3% [32］．还必须决定使用哪种仪器和成像技术以及是否扩张[33］．通过计算AUROC和kappa值，我们验证了手持摄像机和台式摄像机的诊断一致性。两种仪器的AUROC均“接近1”[26)，表明相当多的人同意。然而，在低收入和中等收入国家的情况下，也应考虑到仪器成本。在这里，手持相机表现得更好——相对来说比桌面相机更便宜，更容易携带和在社区层面的筛查中使用[34］．

不同仪器类型测试精度的差异进一步强调了探索影响诊断测试精度的其他因素的必要性。在这里，图像的可分级性在成功筛查糖尿病视网膜病变中起着重要作用。在这项研究中，报告的不可分级图像的比率(56/1511,4.1%)低于南亚背景下以卫生设施为基础的类似研究。孟加拉国的另一项研究指出，技术失败率为7.5% [35]，在斯里兰卡则上升至12% [10］．在我们的研究中观察到较高水平的可爬坡性可能是排除标准或所采用的图像拍摄技术的功能。考虑到低收入国家白内障患病率较高[29，36]，我们将白内障的存在作为样本选择的排除标准，并选择采用弥散性成像方法。虽然糖尿病视网膜病变筛查的金标准是使用非弥散方法的7场照片[37]，该技术在低收入国家的适用性存在很大争议[38］．当使用非脊髓性入路时，在拍摄第一只眼睛的图像后，身体的自主神经系统变得过度活跃，第二只眼睛的反射性瞳孔收缩[39，40］．此外，巴西的一项研究表明，由于大量无法分级的图像，在没有瞳孔扩张的情况下，筛查时间更长，转到眼科医生的次数也更多[41］．进一步支持我们的方法的证据是，当使用单字段照片时，供应商的合规性提高了[42］．

为了确定影响糖尿病视网膜病变诊断的其他因素，我们比较了不同干部非眼科人员的测试准确性。我们观察到护士和护理人员在检测任何形式的糖尿病视网膜病变方面比非临床培训人员表现出更高的准确性[43］．非临床训练的工作人员相对较差的表现可能是由于他们对手持相机缺乏舒适性。我们希望通过更多的现场支持培训，可以提高绩效。为了支持更多的实际操作培训，一项研究表明，眼底相机的诊断准确性高度依赖于用户拍摄正确图像的技术和正确分级的能力——这两者都可以通过更多的实际操作支持来提高[44］．在对22项观察性研究的系统回顾中，相似地观察到不同提供者类型的测试准确性的差异[45］．一项研究的作者指出，在糖尿病视网膜病变筛查项目中，使用mydriic方法检测任何形式视网膜病变的敏感性在全科医生的87%至100%之间，验光师的>为91%，眼科医生或其助理的89%至93%之间，使用适当的技术和确保质量比提供者的类型更重要[45］．

我们还探讨了糖尿病患者视网膜病变发生的预测因素。糖尿病和肥胖持续时间的增加被认为是糖尿病视网膜病变的重要预测因素。研究发现，与患有糖尿病不足5年的患者相比，患有糖尿病5-10年的患者患糖尿病视网膜病变的几率增加2倍，患有糖尿病10年以上的患者患糖尿病视网膜病变的几率增加4倍。虽然糖尿病病程延长导致糖尿病视网膜病变已得到证实[3.，8，46，47]，本研究中观察到的肥胖与糖尿病性视网膜病变之间的负相关与文献报道不一致。只有一项在印度城市贫民窟进行的研究报告了类似的结果;超重人群患糖尿病性视网膜病变的几率(OR 0.6, 95% CI 0.4-0.9)低于BMI正常人群[31］．然而，总体而言，亚洲地区的肥胖已被确定为糖尿病视网膜病变的危险因素[1］．

虽然这项初步研究的结果支持将非眼科医生的卫生工作人员纳入糖尿病视网膜病变筛查服务的主流，但在将这一建议推广到其他情况之前，诊断过程中的一些局限性需要考虑。一个重要的限制是，由于本研究的试点性质，我们决定排除白内障患者，并采用弥散性和单视野黄斑摄影方法。在这方面，进一步的临床试验可能有助于通过卫生专业人员的类型、使用的仪器类型、使用的瞳孔扩张和选择用于筛查的视野数量来确定测试的准确性。最后，在糖尿病专科医院或眼科进行的研究中提出的建议可能不太适用于糖尿病视网膜病变患病率可能较低的非专科医院。

考虑到孟加拉国的糖尿病负担日益加重，仅由眼科医生对糖尿病患者进行常规视网膜筛查是不可行的。我们的研究结果表明，非眼科医生的工作人员，如护士和护理人员，可以在糖尿病视网膜病变筛查项目中担任一线卫生工作者。作为第一步，非眼科干部参与糖尿病视网膜病变筛查应仅限于根据是否存在糖尿病视网膜病变进行分类。他们参与糖尿病视网膜病变分级的技术领域需要进一步的具体培训和卫生系统级别的支持。关于仪器的选择，尽管台式摄像机在检测糖尿病视网膜病变方面显示出更高的准确性，但仪器类型的选择应取决于卫生设施和进行诊断的卫生保健提供者的能力。