机器学习技术探索COVID-19严重程度的临床表现并测试与不健康阿片类药物使用的关联:回顾性横断面队列研究

介绍

背景

COVID-19大流行暴露了美国的卫生差距和不平等现象[1-3.]。慢性疾病和病症，如糖尿病、高血压、癌症、自身免疫性疾病和肥胖，在老年人和无保险人群中往往不成比例，与更严重的COVID-19结果相关[4-9]。根据TriNetX研究网络平台上的电子健康记录(EHR)数据，国家队列研究已经确定了大量证据，表明患有精神健康障碍或物质使用障碍(SUD)的患者感染COVID-19的风险增加，并有更严重的后果[10-12]。合并SUD和COVID-19的患者住院、接受机械通气和死亡的几率更高[11，13]。与未接种SUD的患者相比，完全接种疫苗的SUD患者发生COVID-19突破性感染的几率也更高[12]。

阿片类药物使用障碍(OUD)患者通常伴有合并症，如肾脏、肺、肝、心血管、代谢和免疫相关疾病，导致对COVID-19的不成比例的易感性[10]。过量使用阿片类药物已被证明会抑制免疫系统，损害肺部，导致呼吸系统受损。这些合并症可以解释OUD患者临床结果的严重程度[11]。在一项全国性研究中，OUD患者在SUD患者中具有突破性COVID-19的最大几率风险，并且在评估不同种族/民族和性别的结果时，这种差异扩大了。非裔美国人OUD患者表现出更高的获得性和不良后果风险[10，12]。在大流行之前，滥用阿片类药物的人已经经历了有史以来最高的过量死亡人数[1];自那以来，这一流行病在获得OUD治疗方面造成了新的中断，并加剧了现有的中断，进一步加速了过量死亡人数的上升[14-17]。COVID-19强调了急诊科和急症护理机构开展(例如)人工筛查SUD的能力，扩大了OUD的治疗差距[18]。感染和不良后果的风险增加，再加上错过治疗机会和过量死亡人数增加，进一步加剧了这一流行病对这一已经脆弱的人群的负面影响。

滥用阿片类药物和经历其他精神健康状况的患者可能难以满足社交距离和隔离要求。这些患者经常经历社会经济和社会的不利因素，导致拥挤的生活空间，如营地，无家可归者收容所和监禁[12，19]。阿片类药物滥用的耻辱感以及医疗保健系统的隐性和结构性偏见也可能导致OUD患者的COVID-19临床结果的严重程度[20.]。对卫生保健提供者的不信任可能会在症状出现时延迟寻求治疗，从而进一步加剧疾病的严重程度[16，21]。此外，大流行还扰乱了丁丙诺啡等治疗方法的获取，以及美沙酮的获取。美沙酮是一种高度管制的治疗OUD的药物，被不成比例地开给了医疗补助患者，可能是过量死亡人数增加的一个原因。22，23]。

客观的

我们最近对COVID-19患者中不健康饮酒(UAU)的研究指导了我们目前的目标和我们对“不健康阿片类药物使用”(UOU)一词的使用[13]。与阿片类药物滥用类似，患有UOU的人可能没有OUD诊断;美国预防服务工作组将非法获取的阿片类药物的消费或处方阿片类药物的非医疗消费定义为UOU [24]。为了发现UOU和COVID-19的独特临床表现，我们从住院患者遭遇的两个亚群的电子病历的临床记录中进行了主题建模:(1)UOU和COVID-19，(2)无UOU和COVID-19。接下来，我们测试了UOU概率增加与covid -19相关健康结果严重程度增加之间的关联。这种新型混合方法的研究结果可能为UOU提供更有效的COVID-19预防和治疗途径，以及更有效的减少危害资源和治疗计划。

方法

设置和样本

这项横断面研究是在拉什大学医学中心(RUMC)进行的，这是芝加哥西区的一家大型学术健康中心，研究人员使用了2020年1月1日至2020年12月31日期间4110名住院患者的电子病历数据。纳入标准为年龄≥18岁的非计划入院患者和COVID-19诊断。根据国家COVID队列协同表型将遭遇者计算为COVID-19阳性;具体而言，如果有COVID-19阳性检测记录，或者在一次或一天内记录了2个或更多与COVID-19相关的国际疾病分类第十版(ICD-10)代码，则为阳性接触[25]。使用具有最佳灵敏度和特异性的预定义截止值来识别UOU，我们对COVID-19患者的所有EHR临床记录运行我们的物质滥用和转诊治疗人工智能(SMART-AI)分类器，以估计有UOU患者和无UOU患者的亚队列。

基于SMART-AI的队列发现和临床记录的自然语言处理

SMART-AI分类器是一种多标签卷积神经网络模型，在RUMC内部开发和测试，并在另一个当地学术卫生系统的创伤中心进行外部验证[26]。SMART-AI表现出良好的面部效度，其模型特征包含明确提及阿片类药物滥用，并且在针对药物滥用筛选测试进行验证时，在识别UOU病例方面表现出出色的测试特征[18，26]。在时间验证中，阿片类药物滥用的敏感性和特异性分别为0.87 (95% CI 0.84-0.90)和0.99 (95% CI 0.99-0.99)。阳性预测值为0.76 (95% CI 0.72 ~ 0.88)，阴性预测值为0.99 (95% CI 0.99 ~ 0.99)。分类器被训练成一个具有酒精、阿片类药物和非阿片类药物滥用二元输出的单一模型，并允许任何标签的失活;在本研究中，在2020年COVID-19住院患者队列中，只有阿片类标签用于亚队列发现，非阿片类药物和酒精标签被停用。

使用临床文本和知识提取系统(cTAKES) 4.0版本对样本的临床记录进行自然语言处理[27]。cTAKES是一种自然语言处理系统，设计用于从EHR临床叙述中提取知识，具有可扩展性、综合性、健壮性和互操作性。ctake可以识别国家医学图书馆统一医学语言系统医学本体论元词典中代表领域概念或命名实体的临床叙述中的单词和短语。这些领域概念已经从临床记录中映射出来，并标准化为概念唯一标识符(gui)。

道德的考虑

本研究已获得RUMC机构审查委员会(18061108-IRB01)批准。我们的样本来自电子病历中记录的回顾性遭遇;这些数据在两组分析中都是不确定的，不需要知情同意。

主题建模识别亚队列临床表现

作为无监督机器学习的一个领域，主题建模将笨拙的文本数据合成为更简洁和可交付的概念，并基于数据集中概念的模式聚类将它们组织成领域或主题[28，29]。在我们的实验中，主题建模挖掘了ehr中临床笔记的语料库，以获得常见的术语分组，这些术语表示为标准化的医学概念或gui。当对两个亚群中的每一个进行时，该过程将相似和相关的概念聚类到来自2020年大流行年临床记录的主题分组中，描绘了关键的临床差异和相似之处。

我们使用潜在狄利克雷分配(LDA)对每个亚队列的临床数据进行建模。尽管最近的模型和技术已经达到了更高的精度，但LDA是基于gui的文本挖掘中最有效的无监督概率主题模型之一。LDA需要预定义的主题数量来建模[29]，并推导每个亚队列的相干值(CV)分数，以确定具有最佳模型拟合的主题数量。10个主题被确定为最优和最节俭的(图S1和表S1)多媒体附录1）.与因子分析中的屏幕图类似，每个亚队列的CV曲线最初弯曲或趋于稳定的点是最佳主题数的指标。

一个由6名临床专家组成的小组，来自包括RUMC在内的3个学术卫生中心，涉及精神病学、传染病、成瘾医学、护理学、肺病学/重症监护和急诊医学，以审查和总结为每个亚队列生成的包含医学概念集群的10个主题。每个主题都以词云的形式呈现，以便直观地突出高频概念，这些高频概念总体上构成了核心思想或主题(完整的20个词云，见图S2)多媒体附录2) ［30.]。小组一起讨论并就每个患者亚群的10组概念的紧急主题达成一致意见。这些主题被写下来供小组审查、反馈，并确认共识。

测量与统计分析

测量

为了评估描述性统计并检验与COVID-19结局严重程度的相关性，从电子病历中提取了人口统计学和临床数据。变量包括年龄、性别、种族/民族、保险状况、住院天数、最低血氧饱和度和BMI。根据患者接受的最高护理水平来衡量COVID-19严重程度:(1)低严重程度为未接受机械通气的意外入院;(2)中度为意外入院并接受有创机械通气;(3)严重程度高是指意外入院导致死亡。

主要结局分析

为了适应一些重复的观察结果和严重程度测量的有序分类性质，采用随机截取的混合效应有序逻辑回归分析来预测2个COVID-19亚组的COVID-19严重程度状态。在第一次分析中，分类器对每次遇到COVID-19的UOU的预测概率回归到严重程度结果(即低、中或高)。分类器的预测概率越高，表示出现UOU的可能性越大。在第二次分析中，严重程度分为低(仅计划外入院)和高(计划外入院并使用呼吸机或院内死亡)。由于概率分布存在较强的正偏态，分类器对UOU概率的估计进行了对数变换。所有模型都控制了BMI、年龄、性别、种族/民族和保险状况。由于数据稀疏，模型没有控制吸烟状态。我们还检查了分类器状态和这些人口统计学特征之间的相互作用，以测试潜在的影响修改，尽管我们没有发现任何重要的相互作用，并且它们没有在这里报告。在分析中使用的变量中，601/4110(14.6%)的COVID-19接触中缺少BMI。由于BMI并非随机缺失，且缺失与较高的结果严重程度相关，因此采用了完整的病例分析。 Analyses were conducted in Stata (version 17, StataCorp LLC).

结果

2020年非计划招生的描述性特征见表1，有UOU和COVID-19分层(n=102)和无UOU和COVID-19分层(n=4008)，其中P为卡方检验和Kruskal-Wallis检验提供的值。与无UOU亚组相比，UOU亚组不成比例地年轻(平均年龄55.6岁，SD 14.6岁;P=.001)，男性(68/102,66.7%;P=.002)，黑色(71/102,69.6%;P<.001)，医疗保险(67/102,65.7%;P<措施)。这一群体也不成比例地违背医嘱出院(14/102,13.7%，P<.001)，平均住院时间明显缩短(平均6.8天，SD 7.9天;P<措施)。该亚组的BMI(平均26.3，标准差7.0 kg/m)²；P<.001)和最低血氧饱和度(平均81.6%，标准差11.6%;P= 0.008)也较低。

主题建模

我们的小组描述了2020年感染COVID-19的2个EHR患者遭遇亚群中的10个主题(表2）.

对于没有UOU的亚队列，每个主题中的概念跨越了一系列症状、合并症和表明中度到高度严重程度的手术。第一个主题被医生和高级执业护士专家小组认为是“典型的住院COVID患者”，并显示出几种合并症和手术，如糖尿病和插管，分别与更高的严重程度相关。第二个主题与败血症有关，其次是与COVID-19相关的订购程序主题。主题4至6分别是长期重症监护病房(ICU)患者、慢性阻塞性气道疾病以及处理急性呼吸衰竭和缺氧的程序和干预措施。主题7到10是与神经相关的，其次是与严重COVID-19相关的慢性疾病(如糖尿病、冠状动脉疾病和心力衰竭)，然后是与COVID-19相关的严重程度较低的术语(如正常限度、c反应蛋白和肌痛)，最后是对COVID-19高度敏感的疾病，如癌症和器官移植。

在UOU亚队列中，主题表明与UOU和COVID-19相关的疾病，以及健康的社会决定因素。第一个主题指出了一些心脏和肺部慢性疾病，这些疾病可能会增加患COVID-19严重程度的风险，加上美沙酮。第二个主题的特点是UOU合并症，包括可卡因、美沙酮、亚博松和焦虑等概念。主题3是肾脏和心脏病理与一些hiv相关的概念，其次是与神经系统检查和精神状态改变有关的主题。与芬太尼、可卡因、纳洛酮、磁共振成像和大脑计算机断层扫描相关的概念相对于脑血管意外、血管造影、出血、狭窄和癫痫等权重较大的概念，权重较小至中等。主题5也被认为与神经系统有关，但存在血液和心脏紊乱，并伴有美沙酮。主题6被认为是危重疾病或ICU患者，其中营养不良、营养功能、心脏骤停、严重或中度不良事件等概念在词云中突出。该小组将主题7描述为心肺疾病的过量风险，呼吸和反应性气道术语，如哮喘和雾化器，与UOU术语，如阿片类药物和美沙酮一起出现。Topic 8的特征是慢性UOU伴有呼吸窘迫，而Topic 9的特征是阿片类药物过量，其中有3个权重很大的概念:纳洛酮、跌倒和呼吸衰竭。UOU患者的最后一个主题就不那么明显了，混合了慢性疾病和创伤性损伤相关的概念，以及与不健康物质使用相关的概念，如纳洛酮和肝硬化。

混合效应有序逻辑回归

在我们对UOU与COVID-19结局严重程度相关性的测试中，SMART-AI预测的UOU概率每增加一次，结果的严重程度就会增加(优势比[OR] 1.16, 95% CI 1.04-1.29;P= .009;图1和表3）.年龄、性别和身体质量指数(BMI)也与严重程度有关，但与种族/民族或保险状况无关，男性、年龄较大和身体质量指数较高的参与者更有可能处于更严重的类别(表3）.结果表明，患有UOU的COVID-19患者的严重程度更高，对于严重程度分为未使用呼吸机的住院患者或使用呼吸机或院内死亡的住院患者，结果也很稳健。在调整后的分析中，UOU状态仍然是严重程度的预测因子(OR 1.19, 95% CI 1.12-1.26;P<.001)。通过ED的非计划入院类型按无UOU或无UOU分层的分布如图图2。在UOU患者中，77/102(75%)因急症入院，16/102(16%)因急症入院，需要有创机械通气，9/102(9%)因院内死亡。对于没有UOU的入院者，3260/4008例(81%)因急诊入院，436/4008例(11%)因急诊入院需要机械通气，312/4008例(8%)因住院死亡(见图2）.

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讨论

重要发现

我们的研究使用SMART-AI(一种经过验证的物质滥用分类器)进行UOU队列发现，并确定UOU是否是COVID-19结局严重程度的独立预测因子。通过控制年龄、性别、种族/民族、保险状况和BMI，回归分析表明，以医院使用率衡量，UOU是与COVID-19结局严重程度增加相关的独立风险因素。这一“不健康的阿片类药物使用”类别扩大了满足阿片类药物滥用阈值的范围，传统上这是一种正式的OUD诊断，并且对最近记录OUD与COVID-19结局严重程度之间关联的研究做出了独特贡献。作为一种开放源码工具，具有很高的准确性，并且在第一类和第二类错误的人口统计分组中没有重大不公平现象[26]， SMART-AI是临床筛选和药物滥用研究的有用和有效的工具。这种将深度学习和无监督主题建模相结合的分析策略是一种新颖的混合方法。

我们独特的主题建模应用使我们的专家小组能够及时分析2020年COVID-19患者数据，并区分因UOU住院的COVID-19患者与未滥用阿片类药物的COVID-19患者的临床特征。在COVID-19入院的两个亚组中，主题反映了严重程度，但有一些明显不同的合并症可能导致了严重程度。UOU亚组有与血管周围、肺部、艾滋病毒和精神合并症以及健康的社会决定因素相关的慢性和急性疾病。例如，医疗补助、美沙酮和过量用药概念的突出表明，UOU亚组贫困率高，获得医疗保健和其他资源的机会有限，他们可能由于获得阿片类药物或阿片类药物治疗的中断或COVID-19社区传播的增加而经历了医疗紧急情况[22，23，31]。

无UOU和COVID-19亚组通过存在败血症主题和与较轻的COVID-19症状和措施相关的主题来区分。与该亚组较高的平均BMI和更大的平均年龄相一致的是，与年龄相关的疾病，如痴呆和败血症，以及与体重相关的概念，如糖尿病和睡眠呼吸暂停[qh]32]。

与其他作品的比较

我们的分析证实了与COVID-19相关的一系列慢性疾病的存在[2，3.]。虽然在我们的分析中，种族/民族和保险状况与严重程度无关，但这可能是因为COVID-19对医疗补助或医疗保险人群以及我们样本中每个严重程度的黑人和拉丁裔人群的影响不成比例。尽管如此，UOU的亚组是不成比例的医疗保险和黑人。此外，例如，在UOU亚组中，美沙酮与亚boxone的流行表明，资源不足和保险不足的患者可能会遇到社交距离的挑战，并且难以获得moud []16]。过量用药专题和过量用药风险专题的明显存在表明，健康的社会决定因素在大流行期间继续发挥作用。这些主题的存在也可能表明获得mod和非法阿片类药物的中断;这两种类型的中断都可能限制社交距离的能力，并增加对COVID-19的可能接触[14，31]。

与我们实验室成员进行的一项伴随研究中发现的UAU一样，UAU会干扰免疫和呼吸功能，并可能增加对COVID-19的易感程度和严重程度[13]。综上所述，我们的研究方法和发现为数据驱动的方法提供了信息，以便及时有效地规划和部署资源，以改善不健康物质使用和COVID-19的治疗途径和结果[19]。

限制

这些分析都有局限性。使用SMART-AI进行UOU亚队列发现可能会导致有UOU和没有UOU的队列的错误分类;虽然SMART-AI具有很高的准确性，但分类也取决于临床记录中文件的内容。

2020年EHR遇到的数据早于疫苗和病毒的新变种;对未来的研究来说，重要的是将大流行的演变、UOU患者的疫苗接种率、UOU的变化和COVID-19严重程度进行索引。遭遇数据是横断面的，防止了结果严重程度的因果推断。例如，主题建模实验突出了阿片类药物过量和COVID-19的不同主题。这些患者可能在住院期间偶然被诊断出患有COVID-19，这使得结果严重程度与COVID-19相关的解释复杂化，而不是与过量用药有关。UOU还倾向于不顾医疗建议而导致更高的出院率，限制了对平均住院时间较短或严重程度较低的结果的解释[33，34]。回归分析没有调整患者的合并症，完整的病例分析解决了BMI数据不可忽视的缺失，可能会夸大BMI协变量估计的标准误差。

我们的主题建模实验受限于我们选择的主题数量(即10个)。除了CV分数外，小组成员的节俭和认知负荷指导了最佳主题数的确定。尽管来自变压器的双向编码器表示(BERT)在区分社会和非社会句子和概念方面优于ctake，但BERT具有更高的计算成本，并且ctake通过使用标准化概念(即gui)来保护患者隐私[27，35]。

结论

COVID-19治疗药物和住院治疗对UOU患者急性COVID-19肺炎的作用尚不清楚[36-38]。COVID-19和UOU患者出现有创通气和死亡等严重后果的风险增加，值得对临床实践和研究重点进行额外考虑。需要进一步的研究来测试扩大循证减害策略与UOU治疗、疫苗接种率、住院率以及UOU和COVID-19患者用药过量和死亡风险之间的关联[22，23，39，40]。机器学习技术可以提供更详尽的队列发现手段和一种新的人口健康混合方法。