本研究为单中心、回顾性研究，经台北市国立台湾大学医院机构审查委员会批准。获得了所有参与者的知情同意。

本研究由台湾电健康研究组(远程健康研究组)于2009年12月至2013年4月在该医院远程医疗中心进行。年龄大于20岁的慢性心血管疾病患者在我们的远程医疗中心接受远程医疗计划作为研究组。是否接受远程医疗计划的决定取决于患者和/或他们的护理人员。慢性心血管疾病包括冠状动脉疾病、心肌梗死、心力衰竭、外周动脉疾病、中风和高血压。

CKD的定义是基于美国国家肾脏基金会发布的《肾脏疾病预后质量倡议指南》[ 14]。慢性肾病定义为肾小球滤过率小于60ml /min/1.73 m²．肾功能状态分为(1)正常:无肾损害，GFR≥60 mL/min/1.73 m²;(2) CKD:肾损害，GFR <60 mL/min/1.73 m²;(3)终末期肾病(ESRD):维持性透析患者，包括血液透析和腹膜透析。

我们远程医疗中心的第四代远程医疗项目是一个同步的、综合的慢性病远程管理项目。基于互联网的平台由台湾国立台湾大学生物医学电子与生物信息学研究生院开发。此计划的详情已于先前报道[ 15]。简而言之，该远程医疗计划提供以下服务:(1)生物特征数据，包括单导联心电图、血压、心率和脉搏血氧测定，这些数据每天从患者转移到我们的远程医疗中心，并按需提供;(2)护理病例管理员每日按需与患者进行电话沟通，确保患者遵医嘱服药;(3)专职护士病例管理人员和心脏病专家24小时负责远程医疗;(4)如果发生急性事件，与患者的初级保健医生讨论长期用药和管理。这个远程医疗项目强调遵守药物治疗和医疗指导，以及预防和早期发现临床恶化。

所有人口统计和临床数据均来自该医院的电子数据库。慢性病的诊断是基于电子数据库的。若门诊诊断与出院诊断不一致，采用出院诊断。本研究的终点是全因住院和心血管住院。

采用R 3.3.1软件(R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria)进行统计分析。在统计检验中，是双面的 P值≤。05was considered statistically significant. The distributional properties of continuous variables were expressed as mean and standard deviation, categorical variables were presented as frequency and percentage, and the survival outcome curves were estimated using the Kaplan-Meier method. In the univariate analysis, the differences in the distributions of continuous variables, categorical variables, and survival outcomes were examined among three groups of patients (normal renal function, CKD, and ESRD) using the Kruskal-Wallis test, chi-square test, Fisher exact test, or log-rank test as appropriate for the data type. Next, multivariate analysis was conducted by fitting the Cox proportional hazards models with time-dependent covariates (called the “Cox model” for simplicity) to estimate the adjusted effects of risk factors, prognostic factors, and predictors on survival outcomes.

合同履约率的定义是住院前某一时间段内远程保健服务持续时间所占天数的百分比。具体来说，我们分别定义了4周、8周、12周和24周的合同合规四个时变变量，然后用它们来拟合Cox模型。我们假定远程保健服务的"潜伏期"约为28天;也就是说，远程保健服务的效果可能要到签订或续签合同后28天才能显现。使用以下公式计算4、8、12和24周的随时间变化的合同履约率 n周=[(远程保健方案合同所涵盖的天数 n特定事件时间前的周数- 28天)/(7天× n× 100%，其中 n=4, 8, 12和24。如图所示 图1"特定事件时间减去28天"是将特定事件时间向后移动28天，以考虑到假定的远程保健服务潜伏期。

我们首先将原始的宽格式数据重组为长格式结构，使用所谓的“计数过程输入风格”来获取感兴趣的生存结果，例如首次住院的时间。接下来，在生存结果的每个有序事件时间，我们在转换的长格式数据集中计算前面提到的四个时间相关协变量的值，用于每个处于危险中的患者。最后，我们使用R中的生存包的coxph()函数将Cox模型拟合到具有所有相关时间固定和时变协变量的长格式数据中。

为了确保分析质量，我们在回归分析中使用了模型拟合技术(1)变量选择，(2)拟合优度评估，以及(3)回归诊断和补救。采用逐步变量选择方法，得到最佳候选最终回归模型。进入模型和留在模型中的显著性水平设为0.15为保守。最后的回归模型是通过去掉协变量来手工确定的 P>。05one at a time until all regression coefficients were significantly different from zero.

在逐步变量选择过程中，拟合了简单和多个广义加性模型(GAMs)来检测连续协变量的非线性效应，并在必要时确定离散连续协变量的适当截止点。使用vgam包的vgam()函数(平滑参数的默认值)来拟合r中连续、二进制和计数响应的GAMs。因为GAMs最初是为了平滑广义线性模型中连续协变量的影响而开发的，我们为生存结果拟合了二进制响应的GAMs(例如，1=住院vs 0=不住院)。特别地，我们分别对三组患者(正常、CKD和ESRD)进行了GAM分析，以检测亚组中连续协变量的异质性非线性效应。最后，运用回归诊断的统计工具进行残差分析、影响案例检测和多重共线性检验，以发现任何模型或数据问题。在连续协变量中，方差膨胀因子值为10或更大，在分类协变量中，方差膨胀因子值为2.5或更大，表明拟合回归模型中某些协变量之间存在多重共线性问题。

共纳入715例患者，根据肾功能状态分为三组:正常(n=490)， CKD (n=178)， ESRD和维持性透析(n=47)。平均年龄为66.6岁(SD 15.0)， 66.0%(472/715)为男性。患者的基线特征，按肾功能状态分层，见 表1．

三组在年龄、高血压、糖尿病、心力衰竭、外周动脉疾病的比例、接受透析的比例上均有显著差异。远程医疗使用时间在三个研究组之间存在差异(CKD组与肾功能正常组和ESRD透析组相比，远程医疗使用时间最长; 表1)。中位随访时间为694天(IQR 338-1163)。由于随访时间不同，在后续分析中按随访时间(天)划分事件。在随访期间，有57例急诊就诊，173例心血管住院，350例全因住院。首次心血管和全因住院时间的Kaplan-Meier曲线见 图2和 3.,分别。

我们使用与首次心血管住院相关的每个变量进行了单变量分析( 表2)。在所有研究参与者中，糖尿病史(OR 1.74, 95% CI 1.20-2.54)、 P=.002)，心力衰竭(OR 2.08, 95% CI 1.43-3.03， P<.001)，外周动脉疾病(OR 2.7, 95% CI 1.36-5.34， P =0.003)或血液透析(or 3.13, 95% CI 1.37-7.18， P =.004)与首次心血管住院的高风险相关。血管紧张素转化酶抑制剂的使用(OR 1.86, 95% CI 1.00-3.42， P=.03)，二甲双胍(OR 2.10, 95% CI 1.11-3.86， P =.01)，螺内酯(OR 2.13, 95% CI 1.28-3.52， P =.002)或他汀类药物(or 1.52, 95% CI 1.05-2.19， P =.02)也与首次心血管住院显著相关。在肾功能正常的患者中，只有心力衰竭(OR 1.84, 95% CI 1.09-3.08， P =.02)与首次心血管住院的高风险相关。除他汀类药物外，肾功能正常的患者用药与住院之间的关系与总体人群相似。然而，临床因素或药物使用与CKD或ESRD患者首次住院之间没有关联。

我们使用带有时间相关协变量的Cox比例风险模型(即Cox模型)来估计预测因子对首次心血管住院的影响( 表3)。结果显示，既往急诊就诊、外周动脉疾病、肾功能正常患者使用螺内酯、使用他汀类或二甲双胍、肾功能正常患者存在心房颤动、存在ESRD与首次心血管住院风险较高相关。此外，CKD患者远程医疗项目的合同遵守率也与首次心血管住院的高风险相关。我们使用GAM图来评估24周内合同履约率与心血管住院风险之间的非线性关系( 图4)。结果显示，存在一个三相或u型关系:24周内合同依从率非常低或非常高的患者心血管住院的风险较高。

用于估计预测因子对首次全因住院的影响的Cox模型得出了类似的结果( 表4)。存在癌症和使用螺内酯与较高的首次全因住院风险相关，而肾功能正常和使用非诺贝特与较低的首次全因住院风险相关。我们使用GAM图来评估24周内合同履约率与全因住院风险之间的非线性关系。结果显示存在三相关系:在所有三组患者中，24周内合同依从率非常低和非常高的患者心血管住院风险较高(肾功能正常、CKD和ESRD; 图5- 7)。值得注意的是，与其他两组相比，ESRD患者右臂u型关系的阈值较低;换句话说，当他们的合同遵守率大于44.4%时，他们的全因住院风险更高，而肾功能正常和CKD患者的全因住院风险分别为89.1%和91.8%。

本研究的主要发现如下:(1)高遵约率与高首次心血管或全因住院风险相关;(2)对于接受远程医疗计划的患者，肾功能水平与住院相关，ESRD患者在调整合并症和药物后，首次心血管或全因住院的风险更高;(3)合同履约率与肾功能对首次住院时间的影响存在交互作用。与CKD患者或肾功能正常患者相比，ESRD患者在较低的合同遵守率下住院的风险更高。

在我们之前的研究中，接受远程医疗计划的患者的全因死亡率低于接受常规护理的患者[ 5]。基于这项研究和这些发现，我们认为其中一个原因是及时住院进行疾病管理。接受远程保健方案并表现出高合同遵守率的患者可能更容易受到伤害，因为他们有复杂的潜在疾病和合并症，如果是这样，就需要全面的护理，远程保健方案将对此提供帮助。我们的研究结果强调了合同遵守率对接受远程医疗计划好处的患者的影响。

对合同履约率与住院风险的分析显示出一种三相关系。合同遵守率极低的患者住院风险较高。这意味着，远程保健方案的合同期限接近或少于28天，对预防疾病的急性恶化没有影响。合同依从率中等的患者住院风险较低。这突出了远程医疗计划对大多数患者的有用性。出乎意料的是，合同依从性越高的患者住院风险越高。最后一项发现似乎违反直觉，因为大多数依从性研究表明，药物治疗的依从性越高，并发症的风险越低[ 16- 19]。然而，在远程保健研究中尚未正式探讨合规问题，不应将其视为理所当然[ 20.]。遵守远程医疗计划的效果很难，如果不是不可能的话，使用随机对照试验来评估。因此，探索这一问题需要对观测数据进行仔细的分析。在随机对照试验中，报告的依从性通常很好，高达85%的参与者在研究结束前仍在使用远程医疗计划[ 21， 22]。然而，没有报告合同履约率对现实世界中住院风险的影响。我们的报告显示，在合同履约率中低的情况下，合同履约率越高，住院风险越低。

在心力衰竭的终生分析中也观察到类似的入院u型曲线(“三相地形”)[ 23， 24]。在该报告中，30%的心血管疾病再入院发生在出院后的前2个月内，50%发生在死亡前2个月内，在流间平台期观察到的入院率(15%-20%)要低得多[ 23]。为了实现更长的平台期，患者护理应延伸到家中监测和维持稳定性，并对有器官失代偿早期迹象的门诊患者进行积极干预[ 25]。考虑到心力衰竭入院的预测或预防方案，本研究显示的高入院风险与远程医疗依从性之间的关系值得进一步考虑。对于这一结果有两种可能的解释。首先，我们考虑预测情景[ 25]。由于远程保健方案的参与是自愿和自筹资金的，合同遵守率在很大程度上取决于疾病过程的需要以及参与方案后这些需要得到满足的感觉。因此，病情严重的患者在远程医疗项目中停留的时间更长。然而，更严重的疾病也与住院的风险增加有关。其次，为了防止临床情况进一步恶化，如果器官功能下降无法在门诊部或急诊科得到治疗，远程保健方案可能会在一定程度上增加住院率。我们在之前的研究中已经表明，我们的项目与较低的全因死亡率有关。根据预防方案，该方案提高了住院率，以便及早处理危机，阻止病情迅速恶化，改善总体结果。

慢性肾病的远程医疗计划[ 26， 27与其他慢性疾病(如心力衰竭、慢性阻塞性肺病或糖尿病)相比，[ 2， 28- 31]。关于CKD患者远程医疗的疗效和成本效益的知识仍然缺乏。在最近的一项研究中，研究人员表明，由跨专业团队提供的远程医疗计划对这一患者群体来说是一种可行的方法，但它并没有减少住院次数，减少急诊就诊次数，或降低全因死亡率。 26]。在我们之前的报告中，我们表明CKD是这些患者全因死亡率的预测因子[ 5]。这些结果表明，在接受远程医疗计划的患者中，肾功能状态仍然是首次住院的预测因子。我们的项目专门针对这些患者的风险因素控制和遵守推荐的管理指南。确定远程医疗是否能改善这些患者的预后需要进一步的有效性比较研究。

我们观察到肾脏状况和合同遵守率对住院的影响之间存在显著的相互作用。在肾功能正常和CKD患者中，合同符合率大于90%与全因住院率较高相关，而在ESRD患者中，合同符合率大于44%与住院率较高相关。合同履约率可能反映了患者对其疾病严重程度的认识。ESRD患者住院率增加与合同遵守率显著降低相关，这可能表明，在ESRD患者中，他们的意识可能低于他们对医疗帮助的实际需求。这可能是由于诸如对其疾病的严重程度和长期并发症的认识不足，对遵守建议的管理指南的重要性认识不足，或通过替代护理提供者(例如透析中心)获得卫生保健系统。无论如何，不遵守推荐的治疗指南与长期并发症的高风险相关[ 32， 33]。从远程医疗保健提供者的角度来看，确定ESRD患者对标准管理表现出良好的依从性是谨慎的。因此，肾脏状况是接受远程医疗保健计划的患者风险评估的主要决定因素。

我们的研究有几个局限性。首先，这不是一项随机对照研究，比较有和没有获得第四代远程医疗保健计划的患者。因此，因果关系不能从我们的结果中确定。其次，CKD合并ESRD的患者(尤其是后者)少于肾功能正常的患者。合同履约率对ESRD患者的影响无统计学意义，这可能与患者数量有限有关。第三，我们的分析没有考虑到经常性事件。区分那些更有可能接受多次入院治疗的患者和那些只接受一次入院治疗的患者可能很重要。最后，我们的病人总数有限。在我们的最终模型中，我们只列出了对预测首次心血管住院有重要意义的因素;初步分析中的一些预测因子在更全面的分析中(当患者分为三组时)没有统计学意义。 Thus, the interaction between clinical factors and each group may not be clear due to our limited patient numbers.

总之，我们发现第四代远程医疗项目的合同依从率与心血管预后有关，尤其是CKD患者。我们证明了CKD患者的合同遵守率与住院风险之间存在三相关系。远程医疗项目合同依从率高低的患者住院风险均较高。需要在这些高风险CKD患者中进行一项大型、前瞻性、随机对照研究，以确定远程医疗计划是否有益。