具有时不变和时变特征的医疗保健分析对预测医院获得性急性肾损伤的重要性:观察性纵向研究gydF4y2Ba

简介gydF4y2Ba

随着心血管疾病、抗癌治疗和人口老龄化的日益复杂，急性肾损伤(AKI)的临床负担在全球范围内加剧[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba-gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba］．在我们机构住院的患者中，有4%的患者发生AKI，每年涉及3000多例患者[gydF4y2Ba4gydF4y2Ba］．共有39%的AKI病例在住院期间发生临床恶化和多器官功能障碍[gydF4y2Ba4gydF4y2Ba，gydF4y2Ba5gydF4y2Ba］．此外，15%接受抗微生物药物或肾毒性潜在化疗的患者发生药物性AKI [gydF4y2Ba6gydF4y2Ba，gydF4y2Ba7gydF4y2Ba］．10% - 40%的慢性肾脏疾病患者血管造影时应用碘造影剂可导致急性肾损伤[gydF4y2Ba8gydF4y2Ba，gydF4y2Ba9gydF4y2Ba］．然而，一旦患者出现AKI，管理人员仍然支持控制其潜在触发因素。AKI预示着患者预后差，死亡率高，住院时间长，肾功能持续恶化，长期肾衰竭风险显著[gydF4y2Ba10gydF4y2Ba，gydF4y2Ba11gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

高危患者的管理策略可以预防AKI，如果AKI仍在发展，则可以减少其下游并发症。这些措施必须迅速实施，这就要求在急性肾损伤发病之前就在亚临床阶段进行诊断。由于AKI的发病在患者住院期间是高度可变的，目前尚不清楚如何最好地监测与患者临床进展有关的肾损伤生物标志物。电子健康记录(EHRs)的出现现在为我们提供了来自常规患者护理的实时临床数据，并将其构建为用于分析的数百万个数据点。这些，以及AKI是通过使用系列血清肌酐的数值测量来定义的，这使得AKI预测算法在大规模上是可重复的。与传统生物统计学相比，基于循环神经网络技术的机器学习可以提高分析的准确性[gydF4y2Ba12gydF4y2Ba］．这些可以通过捕获相对特征对AKI的时间重要性来增强;也就是说，某些临床协变量或趋势(即特征)在导致AKI发病的时间内具有增加(或减少)的重要性。在这项研究中，我们将应用一种新的机器学习技术，分析常规血液学和生物化学形式的患者相关特征及其与时间的相互作用，以准确预测医院的AKI，提前48小时。gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba

数据集gydF4y2Ba

数据来源是我们机构2012年的电子病历，记录了当年68832例入院病例的临床和实验室数据。我们的机构是一家拥有1200个床位的学术医院，提供复杂的三级保健服务，包括心胸外科手术、移植和癌症管理。机构人类研究伦理委员会批准了这项研究(NUHS-DSRB 2018/00169)，并放弃了在安全机构治理下使用未识别数据进行分析的知情同意需求。gydF4y2Ba

研究设计和参与者gydF4y2Ba

我们对2012年住院患者前瞻性获取的EHR数据进行了观察性纵向研究。排除标准为(1)入院48小时内出院的患者;(2)社区获得性AKI患者，由住院后48小时内发生AKI推断[gydF4y2Ba13gydF4y2Ba];(3)根据肾脏疾病:改善整体预后(KDIGO)标准，包括透析和非透析的5期慢性肾病患者[gydF4y2Ba14gydF4y2Ba]，从诊断代码(医学-临床术语系统命名法)推断为“终末期肾脏/肾脏疾病”，入院时估计肾小球滤过率(eGFR)小于15 mL/min/1.73 mgydF4y2Ba^2gydF4y2Ba慢性肾脏病流行病学合作方程[gydF4y2Ba15gydF4y2Ba]，或腹膜透析导管插入、动静脉通路创建或瘘成形术的程序代码;(4)既往有“**透析”、“**滤过”或“**透析”的程序代码，但肾功能未能恢复到目前入院时eGFR至少为30 mL/min/1.73 m的患者gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba；或(5)患者没有可用的实验室结果进行分析。gydF4y2Ba

AKI的定义gydF4y2Ba

二元事件测量为AKI，根据KDIGO 2012标准定义，使用指标住院期间的连续血清肌酐水平[gydF4y2Ba16gydF4y2Ba］．其中包括7天内血清肌酐水平至少增加1.5倍的相对标准;绝对标准是48小时内血清肌酐增加大于26.5 μ mol/L (0.3 mg/dL)。两项标准相应7天或48小时窗口内的参考血清肌酐均作为基线肌酐。定义AKI的肌酐水平和高于基线的升高程度被用于评估KDIGO AKI的初始分期严重程度。肌酐测定采用ADVIA 2400 (Siemens AG)酶促法，可追溯至同位素稀释质谱标准。我们没有将少尿标准应用于AKI。gydF4y2Ba

用于分析的特性gydF4y2Ba

特征(或协变量)来源于时间序列实验室结果。数据来源是我们机构的EHR，计算机化患者支持系统版本2(综合健康信息系统私人有限公司)。结果使用通用的屏蔽标识符从逗号分隔的值文件中集成，并移植到我们机构的人工智能发现平台，这是一个EHR分析模块。选择带有日期和时间戳的数据作为预测事件的特征。这些包括所有系列血液学、血清生化和泌尿系统检查(gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba)．我们没有包括疾病诊断代码或用药记录。gydF4y2Ba

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分析gydF4y2Ba

比较了发生AKI和未发生AKI的独特患者的患者资料。参数变量报告为均值和标准差，并使用Student进行比较gydF4y2BatgydF4y2Ba测试;非参数变量报告为中位数和IQR，并使用Wilcoxon秩和检验进行比较。分类变量报告为频率和百分比，并在适当时使用卡方或Fisher精确检验进行比较。一个2-tailedgydF4y2BaPgydF4y2Ba的值。以05为有统计学意义的测度。gydF4y2Ba

我们将数据集按日期和时间进行分段，用于预测分析。每一例入院为一个样本。分析了在相应病例入院中发生的第一例AKI发作。aki定义肌酐作为参考时间点;将前48小时作为预测窗口，特征窗口包括预测窗口前7天的时间(gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba)．对于无AKI发作的入院病例，相应的参考时间点为最终血清肌酐水平，同样在此之前有48小时的预测窗口和7天的特征窗口。在特征窗口内进行的特征被用于预测AKI(一种双变量事件)，提前48小时。特征窗口被进一步划分为每天的序列时间间隔，用于时间序列建模，时间到事件。对于每个时间间隔，我们对相同特征的值求平均值，然后对相应的结果进行归一化gydF4y2BaxgydF4y2Ba生成一个规范化的gydF4y2BaxgydF4y2Ba^1gydF4y2Ba作为分析的输入，其中gydF4y2BaxgydF4y2Ba^1gydF4y2Ba= (gydF4y2BaxgydF4y2Ba-最低(gydF4y2BaxgydF4y2Ba) /[最大值(gydF4y2BaxgydF4y2Ba) -最小值(gydF4y2BaxgydF4y2Ba)]。gydF4y2Ba

我们提出了一种新的时不变时变(TITV)模型，以促进基于3个模块协作的AKI预测中更准确和可解释的分析[gydF4y2Ba17gydF4y2Ba] （gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba)．在时不变模块中，用整个特征窗口中的数据计算出一个抽象表示，表示每个特征在时间上共享的重要性(即时不变特征重要性)。这种时不变特性的重要性指导了下一个模块(时变模块)对输入的调制。在第二个模块中，我们应用了一个双向循环神经网络来处理顺序数据，并根据从定常模块中计算出的定常特征重要性，在时间上捕捉事件的正向和反向动态行为。此外，我们在双向循环神经网络输出的基础上引入自注意机制，区分不同时间窗口特征对事件的影响;自注意机制后的输出表示每个特征在相应时间窗口中的重要性(即这个时变模块中的时变特征重要性)。最后，在预测模块中，将时不变特征重要度和时变特征重要度进行聚合，计算最终的预测结果(即AKI风险)。同时，还从TITV模型中推导出每个时间窗口内的每个特征对最终预测的影响。gydF4y2Ba

我们对整个队列进行了随机洗牌，并将样本任意划分为80%的训练数据集、10%的验证数据集和10%的测试数据集。在训练过程中，我们选择了验证数据集中性能最好的超参数，并将其应用到测试数据集中，以报告实验结果[gydF4y2Ba18gydF4y2Ba-gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba］．我们使用受试者工作特征曲线下的面积(AUC)，以及对应于AKI的不同模型预测阈值的各自灵敏度(召回率)和阳性预测值(精密度)来检查报告性能。精密度表示真正患有AKI的预测病例的比例;召回率表示被预测模型成功识别的实际AKI病例的比例。在精密度和召回率之间提供最优统计平衡的AKI预测阈值由计算的最高F1分数推断出来。然而，高模型召回率会导致更多的假阳性(即，较差的精度)，这些排列被进一步检查，以证明它们与AKI诊断的临床相关性。这些结果与使用传统逻辑回归和基线循环神经网络模型的相应性能进行了比较。我们对缺失数据采用了零归零。使用Python(版本3.8.2,Mac OSX开源)进行分析。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

病人档案gydF4y2Ba

我们研究了16288例独特患者的20732例入院病例，其中1971例患者年龄小于18岁(gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba)．最终队列的平均年龄为53岁(SD 25岁)，其中52.2(8510/ 16288)为男性;糖尿病占28.9%(4701/ 16288)，高血压占35.0%(5699/ 16288)，缺血性心脏病占11.7%(1898/ 16288)，实体器官或血液恶性肿瘤占11.7%(1899/ 16288)。近一半(7214/ 16288,44.3%)患者的基线eGFR<90 mL/min/1.73 mgydF4y2Ba^2gydF4y2Ba．更多AKI患者(258/869,29.7%)基线eGFR<60 mL/min/1.72 mgydF4y2Ba^2gydF4y2Ba与无AKI患者相比(2738/ 15419,17.8%;gydF4y2BaPgydF4y2Ba<措施;gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

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评价结果gydF4y2Ba

在869名独特患者中，4.4%(911/20,732)的病例在入院后6天(IQR 3-10天)发生AKI;在AKI患者中，74.9%(651/869)是基于KDIGO相关标准诊断的，80.7%(701/869)是KDIGO初期阶段严重程度。与非AKI患者相比，发生AKI的患者年龄较大，有更多的共病，包括糖尿病、高血压、心血管疾病、慢性肾病、慢性肝病和癌症gydF4y2BaPgydF4y2Ba<措施)。2012年，AKI患者与非AKI患者相比，每次入院和累计的中位住院天数分别为14 (IQR 8-26)天与5 (IQR 3-7)天，23 (IQR 13-44)天与5 (IQR 3-9)天gydF4y2BaPgydF4y2Ba<措施;gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

医院AKI预测的分析gydF4y2Ba

将7天特征窗口划分为日时间窗口，共7个时间窗口，分析特征709个。gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba显示特征窗口中包括的实验室变量，按类别排列其相应的测试流行率。全血细胞计数是最常见的调查，在分析中所有病例的61.3%(12,709/20,732)中进行;其次是血清电解质、尿素和肌酐(46%至59%)，以及肝功能标志物(30%至41%)。相比之下，酸碱参数和血清乳酸对分析的贡献较小(2146/20,732,10.4%)。gydF4y2Ba

队列被划分为训练(16,585例)、验证(2073例)和测试(2074例)数据集;3个数据集的AKI率分别为4.5%、3.9%和4.3%。gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba总结了最终测试数据集中各分析模块的AUC，以及F1得分最高的AKI预测阈值所对应的精度和召回率。多元逻辑回归和循环神经网络/时间序列模型预测AKI的AUC分别为79%和80%。应用TITV模块后，AUC为81%，且与前模型相比具有相当的精度和召回率;在AKI预测阈值为15% - 20%时，F1得分最高。训练数据集和测试数据集各自的auc和对应的精度-召回曲线下的面积说明在gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

表3gydF4y2Ba显示了根据AKI预测的不同概率阈值，我们的TITV模块精度和召回率的细分。gydF4y2Ba

低预测阈值检测到非常多的预测AKI病例，这些病例在回忆中得分高，但在真阳性和假阳性之间的区分能力差。相反，高预测阈值检测出较少的预测AKI病例，但具有较高的精度。15% AKI概率阈值意味着699例被预测诊断为AKI;33.3%(233/699)的预测病例随后发生AKI，而25.6%(233/911)的最终AKI病例被成功预测。将概率阈值降低到5%导致3746例预测AKI病例，假阳性要高得多，但最终成功预测了60.0%(547/911)的AKI病例。gydF4y2Ba图4gydF4y2Ba说明了AKI预测阈值为5%和15%时的混淆矩阵图。关于TITV性能指标的进一步细节见gydF4y2Ba表4gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

此外，我们的TITV模型生成了针对每个AKI案例的有代表性的解释结果。gydF4y2Ba图5gydF4y2Ba说明了8例病例中相对特征对AKI的重要性，这些病例表明了与AKI相关的炎症、心脏、药物特异性或肝功能标记物的范围，具体到每个病例。我们的预测算法的源代码可在网上获得[gydF4y2Ba21gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

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讨论gydF4y2Ba

主要研究结果gydF4y2Ba

我们使用了来自20732例入院病例的结构化但异质的生化数据，在48小时内预测医院获得性AKI。我们用一个新的分析模块增强了循环神经网络模型，该模块考虑了一系列实验室参数中的时间相互作用，从而推断导致AKI的疾病轨迹[gydF4y2Ba17gydF4y2Ba］．在F1得分最高的最优统计运算点(gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba)，我们的模块每2个真实的AKI病例产生3个假阳性，临床医生每年只需要对20732例入院病例的600个预测AKI警报采取行动;然而，4例真AKI病例中有3例会漏诊。对于我们的模块来说，成功预测5例真AKI病例中的至少3例可能更可取，但这与每1例真AKI病例中的6例假阳性相平衡，并且每年预测的AKI警报超过3000例(gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba)．我们建议我们的AKI预测阈值应该较低，以便每天识别更多有AKI风险的患者。这将整个医院队列缩小到更易于管理的患者数量，以便进行更密切的监测，在这些患者中，可以通过AKI生物标志物加强进一步的评估，以减少假阳性[gydF4y2Ba22gydF4y2Ba］．其中包括尿凝聚素、肾损伤分子- 1、金属蛋白酶组织抑制剂- 2和胰岛素样生长因子结合蛋白- 7，其水平在血清肌酐显著升高之前的12至48小时内升高[gydF4y2Ba7gydF4y2Ba，gydF4y2Ba23gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

与之前工作的比较gydF4y2Ba

我们的方法不同于机器学习技术，后者使用相对于AKI的准随机变量预测点选择[gydF4y2Ba24gydF4y2Ba］．它类似于采用结构化特征和相对于AKI的预测窗口的模型，这有助于实时部署我们的预测算法[gydF4y2Ba25gydF4y2Ba］．重要的是，我们将预测窗口扩大到至少48小时。这种提前时间的改善对于任何AKI预防策略都是必要的，以使临床结果发生有意义的改变。先发制人的干预措施可能包括更详细的患者回顾，及时治疗感染，精确的量管理[gydF4y2Ba26gydF4y2Ba]，优先使用平衡电解质而非富氯溶液[gydF4y2Ba27gydF4y2Ba]，送入高依赖或重症监护病房进行详细监测，并减少或停止使用肾毒性药物[gydF4y2Ba28gydF4y2Ba］．这些措施如能及时实施，并得到响应性电子病历平台的支持，可减少受影响患者的住院天数和AKI持续时间[gydF4y2Ba29gydF4y2Ba，gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

任何分析模块的性能在很大程度上取决于适当的特征选择。我们的模型是根据客观的实验室测试结果构建的，这些结果在各个机构的数据结构上是相似的[gydF4y2Ba31gydF4y2Ba］．我们的算法使用常规的血液学和生物化学，没有疾病诊断代码;这些包括全血计数、常见电解质、酸碱参数、肝脏和心脏酶，即使在医疗保健状况不断变化的情况下，这些仍然与当前的AKI预测相关。由于我们的分析仅限于强制48小时预测窗口前进行的可用调查，在特征窗口中分析的实验室指标可能不全面。这可能会损害模型的性能，并且预测应该在更高频率和更接近AKI的情况下得到改善[gydF4y2Ba25gydF4y2Ba，gydF4y2Ba32gydF4y2Ba］．尽管如此，我们在测试数据集中证明了AKI预测的AUC超过80%。某些指标如血气、血清乳酸、心脏酶和药物水平在AKI发病的频率和重要性上应有所增加，因为AKI可作为医院感染、失代偿性心血管疾病、大手术或肾毒性等临床恶化的标志[gydF4y2Ba33gydF4y2Ba，gydF4y2Ba34gydF4y2Ba］．在脓毒症、心力衰竭或心脏手术患者亚群中，这些与AKI演变相关的时间敏感特征具有不同的意义[gydF4y2Ba35gydF4y2Ba-gydF4y2Ba37gydF4y2Ba］．我们的TITV模块可以提供患者层面的特征重要性解释，正如我们在独特的AKI病例中的代表性解释结果所建议的那样(gydF4y2Ba图5gydF4y2Ba)．这些可以提供有洞察力的患者特异性趋势，以帮助评估AKI病因学[gydF4y2Ba17gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

优势与局限gydF4y2Ba

我们的研究有几个优势，但并非没有局限性。我们研究了一个庞大而多样化的人群，他们有全面的医疗和手术条件，不局限于重症监护，这提高了我们分析模块对医院实践的泛化性。我们排除了更晚期的慢性肾病患者，我们4%的AKI发生率低于先前使用类似EHR方法的研究报道的8% [gydF4y2Ba33gydF4y2Ba，gydF4y2Ba38gydF4y2Ba］．病房患者缺乏精确的排尿量可能会降低模型的准确性，但少尿通常在AKI临近的24小时内发生，可能无法满足我们对48小时预测窗口的要求。我们对变量进行了标准化，以便在不同测试中进行标准化比较。我们的新型TITV模块提供了预测结果的细粒度解释性，同时实现了准确的预测;这有助于高质量的医疗保健分析。由于是单中心的性质，我们的AKI预测模块需要在外部医疗保健系统中应用和验证，以证明可重复性。预测算法可以移植到使用类似EHR数据架构的平台上运行，但这自然限制了其部署到具有可用技术的机构。尽管如此，如果结合实验室数据的实时反馈，我们的模型可以应用于每天滚动的AKI预测。虽然算法的向前应用自然会遇到由于概念漂移而导致的模型退化，但新的技术可以实现概念漂移检测，理解，并进一步适应同时代的数据[gydF4y2Ba39gydF4y2Ba，gydF4y2Ba40gydF4y2Ba］．此外，我们的算法基于实验室检测结果，与疾病诊断或用药记录相比，较少受病例组合随时间变化的影响[gydF4y2Ba41gydF4y2Ba］．我们对缺失数据使用了零imputation，不像前面描述的在时间或中值上输入预先存在值的方法[gydF4y2Ba38gydF4y2Ba];零imputation在机器学习技术中被广泛采用，并在分析中取得了最先进的性能[gydF4y2Ba42gydF4y2Ba，gydF4y2Ba43gydF4y2Ba］．最后，“假阳性AKI”的亚队列可能类似于亚临床AKI患者，也可能与不良的长期结果相关;我们的研究没有探讨这些问题。gydF4y2Ba

结论gydF4y2Ba

我们提出了一种可行的增强型EHR分析模块，可在实验室调查中捕捉时间敏感的相互作用，并在48小时内预测医院获得性AKI。AKI预测阈值可以改变，以使临床相关的模型精度、召回率和预测AKI数字与医疗机构的患者服务负荷相匹配。为了获得更好的回忆，我们的模型可以对病房患者进行风险分层，以便对真正的AKI风险进行详细的临床或生物标志物评估。它的实时部署有望极大地促进我们在住院患者中预防AKI或其并发症的上游工作。gydF4y2Ba