使用智能手机击键动态被动监测上肢和认知功能在多发性硬化症:纵向分析

介绍

在多发性硬化症(MS)中，大量针对疾病活动的疾病修饰疗法是可用的，预防(并可能抵消)疾病进展的疗法正在出现[1-3.]。其他治疗方式包括非药物治疗，如康复和认知治疗[4，5]。这种广泛的治疗选择将越来越多地导致以患者为中心的疾病管理。MS的个性化治疗将从早期和改进的残疾进展或症状发作的识别中获益。然而，疾病进展(即独立于复发的神经功能恶化)和新出现的症状在多发性硬化症中往往很微妙[6]。此外，目前在多发性硬化症中使用最广泛的临床测量，扩展残疾状态量表(EDSS) [7]，在一年或差不多一年的时间内评估神经功能，可能需要随着时间的推移重新评估以确认恶化[6]。多发性硬化症功能组合(MSFC)包括MS中三个重要领域的简短客观测量:行走功能、上肢功能和认知功能。它的设计是为了补充EDSS并提高捕捉疾病状态的敏感性[8]。与MSFC在临床试验中的广泛实施相比，它很少被纳入临床实践，因为临床评估过于分散，使得该措施不敏感，也无法在个体层面上为监测患者提供有意义的时间信息[9]。

数字设备的出现使得更连续、更精细的生物特征测量成为可能，这些测量可能与ms患者的功能有关。随着社会的数字化，智能手机已经变得普遍，成为日常生活的一部分。因此，在智能手机上打字的击键动力学(KD)已被研究用于量化ms残疾，KD包括常规打字过程中键盘交互的定量指标。在我们之前的工作中，KD被发现与上肢和认知功能相关，并且在较小程度上与EDSS测量的整体残疾相关[10]。通过广泛的KD特征和聚合方法，KD也被发现在3个月内对放射疾病活动性、运动功能和上肢功能的有意义的变化具有足够的反应性[11]。此外，使用非线性时间序列方法分析KD数据确定了临床变化的潜在指标[12]。基于这些先前的发现，我们导出了两个击键簇，一个特定于上肢功能，另一个特定于认知，因为这两个域与打字最直接相关。为了将这种新的生物标志物转化为监测多发性硬化症上肢功能和认知的临床实践，需要研究其与临床指标随时间和个体患者的关系。

我们的目的是调查KD特征(被动地从智能手机上的常规打字中获得)与ms患者上肢功能和认知之间的纵向关联。此外，我们试图区分受试者之间差异和受试者内部变化的这些纵向关联，以便在个体患者水平上进行疾病监测。

方法

研究设计与参与者

这是一项在阿姆斯特丹大学医学中心(VU大学医学中心所在地)MS中心进行的前瞻性队列研究。该项研究的设计及中期分析已于先前报道[10，11]。简而言之，在基线评估(M₀)，我们随访患者1年，每3个月进行一次临床访问(M_3.,米₆,米₉， M₁₂）.在研究期间，参与者在自己的智能手机上使用Neurokeys键盘应用程序[13]。参与者为多发性硬化症患者，在2018年8月至2019年12月期间连续纳入研究，直到达到100名参与者的队列规模。如果患者年龄在18至65岁之间，明确诊断为多发性硬化，EDSS评分低于7.5，使用Android(5.0或更高)或iOS(10或更高)操作系统的智能手机，没有影响常规智能手机使用的视觉或上肢缺陷，并且没有影响日常生活的情绪或睡眠障碍(基于筛查医生的病史记录)，则符合条件。

道德的考虑

该研究获得了医学伦理委员会自由大学医学中心(参考文献2017.576)的伦理批准，并符合有关数据隐私和医疗设备的立法(荷兰卫生和青年保健监察局;参考VGR2006948)。所有患者均给予书面知情同意。该研究在荷兰试验登记册上注册为试验编号NTR7268。

临床结果

评估MS重要方面的临床结果，包括临床报告的复发、疾病活动性的常规磁共振成像(MRI)、EDSS、MSFC、患者报告的结果、定量MRI和用于评估特定领域和整体疾病严重程度以及疾病随时间进展的光学相干断层扫描。由于KD与上肢功能和认知最直接相关，目前的分析主要集中在每3个月用九孔Peg测试(NHPT)和符号数字模式测试(SDMT)进行的临床评估。NHPT是一种测量上肢功能的方法，它记录了用一只手将9个钉子插入9个洞，然后取出它们所需的时间。14]。每只手执行两次任务，4次试验平均为一个分数，分数越高，表现越差。SDMT是衡量信息处理速度的指标，这是多发性硬化症中最常受到影响的认知领域，并表明整体认知功能[15]。使用一个有9对符号-数字的键，在90秒的试验中，符号对应的正确数字数被记录为总分[16]。分数越高，表现越好。

KD和击键功能

在1年的随访期间，患者在自己的智能手机上使用Neurokeys应用程序(Neurocast BV) [13]。Neurokeys应用程序将原生键盘替换为外观类似的键盘(图1A)被动地、持续地收集日常打字过程中按下和释放打字事件的数据。从这些键盘交互中，键击特性是基于键类型(图1B).对于字母数字键，特征包括按键之间的延迟(按-按延迟)和释放(释放-释放延迟)，按键时间(保持时间)和按键之间的时间(飞行时间)。对于退格键，衍生的特征包括使用该键之前的延迟(校正前减慢)、使用期间的延迟(校正持续时间)和使用后的延迟(校正后减慢)。最后，还派生了使用标点键后的时间(标点后暂停)。使用50个事件的击键事件计数阈值来删除数据不足的天数。

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构建击键集群

为了将连续收集的击键数据与临床结果进行比较，对击键特征进行汇总和聚类。首先，按平均值和中位数汇总每天的击键特征，因为这两种统计方法都很好地总结了数据，并保持在相同的单位尺度上(即秒)，以保持可解释性。由于击键特征的平均值和中位数是高度相关的，而不是丢弃一个，两个汇总值被平均以减少潜在的多重共线性。其次，精细运动得分聚类(FMSC)和认知得分聚类(CSC)是基于时间相关特征(按-按延迟、释放-释放延迟、保持时间和飞行时间)与精细运动技能更相关的假设，而错误相关特征(纠正前减慢、纠正持续时间和纠正后减慢)和副语言特征(标点停顿后)与反映认知功能的事件更具体。然后对基于概念的聚类进行主成分分析和相关分析(多媒体附录1-3.）.只有在成分分析中贡献相等且高度相关的特征(r>0.50)被纳入最终聚类[17]。最后，在每次临床就诊时间附近，FMSC和CSC分别选择28天(临床就诊前后14天)和14天(临床就诊前后7天)的击键聚集期，因为精细运动功能可以被认为比认知功能更稳定。击键簇的28天和14天周期按平均值进行汇总。使用这些标准，FMSC包括按压-按压延迟、释放-释放延迟和飞行时间，而CSC包括校正前减慢、校正后减慢和标点符号后暂停。

统计分析

采用SPSS (version 26;IBM Corp)和R(版本4.0.3;R Foundation for Statistical Computing)。分类数据汇总为频率和百分比。数值数据汇总为平均值和标准差(或中位数和IQR或正态分布的范围)。采用线性混合模型分析来确定KD聚类与临床结果之间的纵向关联，以便考虑受试者内重复测量的聚类[18]。估计每个受试者的单独截距，在其上绘制正态分布。然后，从该正态分布中估计方差，并作为随机截距(ε)添加到模型中，以调整受试者内部的重复测量，如下所示:Y = β₀+β₁X + ε。上肢功能的因变量为NHPT评分，自变量为FMSC，协变量为年龄和性别。信息处理速度的因变量为SDMT评分，自变量为CSC，协变量为年龄、性别、文化程度。由于时间和SDMT表现之间存在显著的关系，很可能是由于练习效果，因此在认知模型中添加了额外的时间随机截距(以天为单位)。这允许基于时间的不同截距，以解释实践效果和不同受试者临床就诊时间间隔的不平衡[19]。

重要的是，考虑到在重复测量的队列中，线性混合模型分析的效应估计是整体效应(即，效应估计纠缠了受试者之间的差异和受试者内部随时间的变化)，我们进行了“混合”线性混合模型分析，以解开纵向关联的受试者之间和受试者内部效应[20.]。这是通过以平均值为中心并计算每个受试者每次临床访问的偏差得分来完成的。然后对每个个体的中心值和该中心值的偏差得分进行混合模型分析，如下:，其中β_之间的受试者间效应和β_在是主体内效应[18]。

所有线性混合模型的输出包括效应估计、95% ci、P值和百分比解释方差。如果将协变量纳入模型后，因变量和自变量之间的效应估计变化10%或更多，则认为协变量相关[21]。

结果

共纳入102例多发性硬化症患者，其中91例在M₁₂;6例患者在M_3.， 1在M₆， 1在M₉， M点3₁₂。基线时的人口学和临床特征总结于表1。患者平均年龄46.4岁，女性居多(75/102,73.5%)，多发性硬化复发缓解型居多(61/102,59.8%)。自诊断以来的中位病程为5.7年，中位EDSS评分为3.5。平均随访时间为376.9天(SD 109.4)。在M₁₂积极使用键盘的患者保留率为83.3%(85/102)。图2显示每月的保留率和每天击键事件的平均数量。每次访问的临床结果和每次临床访问对应的击键簇数据总结在表2和多媒体附录4和5。部分研究随访恰逢COVID-19大流行，导致缺少临床就诊，最突出的是在M₆和M₉。

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上肢功能

对于NHPT和FMSC之间的关联，98例MS患者被纳入混合模型分析，平均每位患者3.9次观察。总体而言，FMSC的平均(SD)为0.43(0.16)秒，NHPT的中位数(IQR)为20.6(18.8-23.3)秒。混合模型分析结果见表3并在图3。在整个模型中，FMSC与NHPT显著相关，并解释了NHPT结果中42%的差异。年龄和性别在这一关联中没有发现相关的混杂因素。在混合模型中，FMSC每增加1 sd(0.16秒)，患者间NHPT增加2.5秒，患者内NHPT增加1.1秒显著相关。

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信息处理速度

将102例MS患者纳入信息处理速度与认知击键簇的相关性分析。患者平均有3.8次重复观察。CSC的总平均(SD)为0.94(0.41)秒，SDMT的总平均(SD)为58.9(12.1)分。混合模型分析的输出总结于表4直观地显示在图4。在整个模型中，CSC与SDMT显著相关，并且与年龄、性别和教育水平一起解释了SDMT的30.4%方差。在混合模型中，CSC每增加1 SD(0.41秒)与患者间SDMT减少-4.6显著相关。然而，CSC和SDMT之间的受试者内相关性没有统计学意义。

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讨论

主要研究结果

本研究调查了智能手机KD与ms患者上肢功能和信息处理速度的常用临床指标之间的纵向关联。在整个模型中，精细运动击键集群与NHPT显著相关(β=12.6, 95% CI 9.6-15.6);键入过程中按下和释放字母数字键的延迟越长，NHPT上的性能就越差。当将模型拆分为受试者之间和受试者内部效应时，两者的相关性仍然显著(β=15.9, 95% CI分别为12.2-19.6和β=6.9, 95% CI分别为2.0-11.9)。对于认知击键簇和SDMT之间的关联，以天为单位的时间被包括在内，以说明练习对SDMT的影响以及跨受试者访问间隔的不平衡。CSC与SDMT呈显著负相关;退格键和标点符号键的延迟越长，SDMT得分越低。在调整了年龄、性别和教育水平后，该相关性的β值为-5.0 (95% CI -9.0至-1.0)。在认知击键集群的混合模型中，主体间效应增加到β= -11.2 (95% CI -17.3至-5.2)，而主体内效应降低到β= -0.4 (95% CI -5.6至4.9)。为了提高这些关联的可解释性，而不是考虑击键簇中1个单位的变化，可以重新计算效应大小，以表示击键簇中1个SD的变化。在这种基于分布的方法中，FMSC的1-SD变化对应于患者体内1.1秒的NHPT变化或患者之间2.5秒的差异。 Likewise, a 1-SD change in CSC corresponded with a change in SDMT of –0.14 points (although this was not significant) within patients or a –4.6-point difference between patients. Therefore, in our current cohort, a 2-SD change in FMSC and a 1-SD change in CSC would correspond to clinically relevant changes, as a 20% change in NHPT and a 4-point change in SDMT are considered clinically relevant based on group studies [14，16]。

与前期工作比较

任务或活动表现的测量是评估和监测ms等慢性神经系统疾病的一个组成部分，在智能手机上打字几乎是一项日常活动，可以从中获得与身体或精神功能有关的生物识别信息。尽管如此，KD在疾病评估中的应用还没有得到充分利用，特别是考虑到触摸屏打字已经存在了十多年。因此，我们的目标是验证被动KD的使用，通过Neurokeys应用程序测量，以改善MS的疾病管理。为此，我们研究小组的早期研究报告了MS中KD的可靠性、有效性和3个月反应性的临床特性[10，11]。据我们所知，KD分析在疾病中的其他应用仅限于早期帕金森病的检测[23-28]、肌萎缩性侧索硬化症上肢功能障碍[29]，以及情绪障碍的严重程度[30.，31]。帕金森病研究的目的是将患有疾病或早期疾病的受试者与未患疾病的受试者区分开来，这使得研究终点与我们的研究结果没有直接可比性。然而，对肌萎缩性侧索硬化症的研究发现，更差的分型与疾病的进展有关，这与我们目前的发现相似。最后，两项关于情绪障碍的研究发现抑郁症状的严重程度与智能手机键盘活动之间存在显著的回归效应。这与我们的研究结果一致，即在临床测试中，较差的分型参数对应于较差的表现。此外，与我们的研究结果同时，这些研究表明，KD可以被利用，甚至可以超越临床标准，通过利用运动异常和在某种程度上影响分型行为的认知动力学来检测和评估疾病状态。

值得注意的是，除了我们的3个月反应性中期分析外，目前还没有研究在ms患者的纵向设置中调查KD。虽然研究受试者之间的差异非常重要，特别是在早期验证研究中，但受试者之间的差异不能直接推断为个体内部随时间发生的变化。因此，分析患者体内随时间的变化对于ms的监测或预测建模至关重要。将我们的模型分开来分别确定受试者之间和受试者内部的影响，结果表明后者比前者更强。这表明，在我们的样本中，患者之间上肢功能和信息处理速度的差异往往大于患者内部的差异，正如患者之间结果的SD远大于随时间变化的平均值所示。这并不奇怪，因为与患者之间的相关性相比，MS结果测量的研究往往难以达到对随时间变化的足够敏感性[32]。对于上肢功能，我们的模型分离了受试者间和受试者内效应，仍然显示出很强的显著的受试者内效应估计，这表明精细运动击键簇对个体内部的变化很敏感。

对于信息处理速度，在调整时间之前，我们还发现认知击键簇的显着主体内效应估计(数据未显示)。然而，通过将时间点作为随机效应添加到模型中来考虑练习效应导致较低的，统计上不显著的受试者内效应。这表明，在我们当前的队列中，SDMT和认知击键簇之间的关联受学习的影响比受患者内击键簇变化的影响更强烈。这一解释得到了将时间效应建模为固定项而不是随机效应的结果的支持。在该模型中，时间效应强于认知击键簇的主体内效应。此外，将时间作为固定项进行分类建模时(如M₀,米_3.，或M₆)，而不是线性的，时间对SDMT与认知击键簇关联的影响在较晚的时间点大于较早的时间点。由于患者之间的学习量不同，受MS影响较轻的患者往往比残疾较严重的患者有更强的练习效果[33]，并且在较晚的时间点上较大的正斜率可以解释为实践效应导致SDMT数据随着时间的推移而更大的传播，而认知击键簇则保持或多或少的稳定。

尽管实践效应很可能会稀释我们在受试者内关联方面的发现，但受试者之间的强烈效应表明，KD作为信息处理速度的生物标志物是有希望的。因此，使用KD监测认知需要进一步研究，临床认知结果更敏感或受实践效果影响更小，并且研究人群可以更密切地关注认知功能(即，通过将认知缺陷的存在作为选择标准或使用更长的随访时间)，以证明比测量变异性或学习效果更大的效果。同样，在同一队列中发现基于智能手机的认知测试在横截面水平上是有效的，但在纵向观察变化时缺乏响应性，因为受试者内部的变化比受试者之间的差异更微妙，测量结果可能是可变的[34]。此外，更先进的分析方法，如非线性模型，可能会提高灵敏度，并允许更高频率的击键数据和进一步的调查[12，35]。

限制

应该考虑到一些限制。首先，尽管在分析中建模时间考虑了分数随时间的变化，但没有调整练习效果，例如在整个研究过程中进行健康控制。此外，在当前的队列中，由于他们每周同时使用智能手机变体SDMT和数字生物标志物，练习效果可能会加剧。其次，我们研究了MS中与智能手机打字直接相关的两个常见影响领域:上肢功能和信息处理速度。实际上，多发性硬化症需要更广泛的功能领域和相关的治疗结果。我们在当前的队列中收集了广泛的临床结果，这些数据应该在未来的工作中进行检查，以便将KD作为监测ms的完整工具。最后，大量患者缺少临床数据，最突出的是在M₆和M₉由于COVID-19大流行，这也产生了偏倚，因为继发性或原发性进展性MS患者比复发-缓解型MS患者更容易错过临床就诊。

结论

根据被动获取的智能手机KD数据构建的击键簇显示，通过常用的上肢功能和认知功能临床结果测量，在纵向设置中反映了MS患者的功能。在纵向重复测量分析中，精细运动击键簇被发现与患者的上肢功能有关。这证明了KD在ms中用于监测和预测目的，监测KD的认知功能需要进一步研究，因为在整个模型中发现了显著的关联，但这主要依赖于患者之间的差异，而不是患者内部的变化，而与临床措施相关的实践影响可能会加剧这种差异。总之，分型期间的KD提供了关于日常上肢和认知功能的时间和颗粒水平的详细数据。我们目前的研究结果首次证明了多发性硬化症的临床结果与智能手机打字性能之间的联系。随着治疗干预措施的不断扩大，KD作为一种远程被动生物标志物可能会改善MS的临床评估和以患者为中心的疾病管理，未来研究的重要步骤是研究其他高度相关的MS结果，如疾病活动性，以及通过在个体患者水平的临床实践中监测当前结果的外部有效性。