大量的努力往往花费在招募和收集数据的参与者在行为干预试验。向参与者提供干预措施往往会产生额外费用，需要在有限的预算中加以考虑。这些努力和成本需要与研究目标相平衡，因为增加参与者数量会降低效果估计的不确定性。因此，在试验的计划过程中，样本大小的考虑受到了认真的关注，其中夹杂着绝望、怀疑，尤其是希望的感觉，这并不奇怪。

错误地相信零假设检验能够在不确定的情况下确定效果[ 1]，确定样本大小的幂计算已经成为研究协议以及伦理批准和拨款申请的主要内容。由于假阴性和假阳性(功率和显著性)的风险被广泛采用，进行功率计算的研究人员倾向于将重点放在他们希望检测的影响大小上，作为决定样本量的变量。然而，干预的效果是不确定的，这正是为什么首先要进行试验，因此，在实践中，先验地决定效果的大小是不可能的。有时会发生的情况是，研究人员担心招募不足，没有足够的能力来检测统计上的显著影响，选择了他们不想错过的最小效应量[ 2， 3.］．如果效果大小大于这个最小效果大小，就会导致不必要的成本和从参与者那里招募、干预和收集数据的努力。其他时候，假设效应量大得不合理，以减少所需的样本量，并使伦理和授权委员会相信试验是可行的[ 2］．这导致了招聘不足，并导致零假设不被拒绝，并且通常情况下，被误解为没有影响的证据，尽管组间存在可观察到的差异[ 4， 5］．

过多或过少招募参与者既代价高昂，也不道德。 3.］．它导致更多不必要的参与者受到研究程序的不必要影响[ 6]、潜在有害或无效的干预措施和控制条件[ 7- 9]，或者在招募更多参与者时结束结果模糊的试验，可以提供更少不确定的证据[ 10］．一种解决方案是完全放弃先验的固定样本量，让试验期间收集的数据来决定招募应该何时结束。贝叶斯序列设计就是这种方法的例子[ 11- 13在这个项目中，数据会不断被分析，并在整个试验期间做出是否应该结束招聘的决定。

本研究的目的是证明，如果使用贝叶斯序列设计，而不是遵循基于先验幂计算的传统固定样本量，最近完成的数字酒精干预试验将如何发挥作用。我们将证明，参与者被过度招募，导致在已有证据的情况下浪费了成本和努力。

要理解贝叶斯序列设计，至少需要对贝叶斯统计有一个大致的了解。在贝叶斯范式中，人们感兴趣的是估计 后验概率分布的参数。在试验中，最受关注的参数是代表干预效果的参数。后验概率分布告诉我们不同参数估计之间的相对可能性有多大。例如，在一项戒烟干预试验中，我们可以报告成功戒烟的比值比(OR)大于1、大于1.5或介于0.9和1.1之间的概率，等等。作为一个具体的例子， 图1显示了高中学生中数字戒烟干预试验估计的OR的两个后验概率分布[ 14- 16］．后验分布 图1向我们显示，在基线后3个月，干预对8周延长戒烟的影响(左图)约为1.2,73.8%的后验概率分布高于OR 1，这使得干预在这一结果测量上的有效性存在一些不确定性。正确的情节 图1显示，戒烟4周点流行率的OR约为1.8,98.4%的后验概率分布高于OR为1，这表明在这一结果测量方面，组间存在差异。

后验概率分布是通过将收集到的数据中的可用信息与所谓的后验概率分布相结合来计算的 先验概率分布-简称为 之前．先验代表我们在收集数据之前对参数的信念(即，在试验中，先验代表我们在试验开始之前对效果的信念)。先验可以用来通过将先验集中在null周围来对效应采取怀疑的立场，或者通过将先验集中在先前试验中估计的效应大小周围来合并先前研究的发现。当数据稀缺时，先验会在更大程度上影响后验分布，但随着收集的数据越来越多，先验会逐渐消失。当使用怀疑先验时，这意味着当数据稀缺时，效应估计会被拉向null，这是一种强大的方法，可以确保不会过早地使用小样本量得出效应结论。

为了说明这一点， 图2显示了三个先前的分布。在 图2A，表示均值为2 (SD 1)的正态分布形式的先验分布。这个先验说，在我们看到任何数据之前，我们相信正在研究的干预的效果最有可能在2左右，但我们也不确定这一点，由分布的宽度编码。在 图2B，表示均值为0 (SD 1)的正态分布形式的先验分布。这个先验说，在我们看到任何数据之前，我们认为干预的效果最有可能在0左右(即采取怀疑的立场);类似地，我们通过分布的宽度来编码这个假设中的不确定性。最后,在 图2C，正态分布形式的先验分布显示，其中心在0，但SD为0.1，因此比中的正态分布窄得多 图2一个和 图2B.这个先验编码了一个强烈的信念，即效果接近于0。在所有情况下，当数据点较少时，先验对最终后验概率分布的影响最强;因此，当样本量增加时，数据比先验更有说服力，我们的先验信念将被数据覆盖。

采用贝叶斯序列设计的试验不是以固定样本量为目标，而是旨在招募足够多的参与者，以便效果估计的后验分布相对于研究目标具有信息量。例如，在一个戒烟干预试验中，我们主要关注的是禁欲的OR，我们可能会决定我们想要证明OR大于1的后验概率至少为89%(或我们发现的任何其他相对于研究上下文足够的概率)。因此，我们收集数据并不断分析，直到我们将不确定性降低到足以证明OR大于1且至少有89%的概率。然而，没有必要只有一个目标;相反，在干预似乎无效且继续试验无效的情况下，至少再定义一个目标通常是合理的。一个例子是，如果OR大于0.9小于1.1(即接近null)的后验概率至少为92%。目标，通常被称为 标准，都用正式的符号简洁地表示出来。因此，对于上述戒烟干预试验例子，目标标准可如下:

请注意，标准的定义应与研究目标、评估的环境以及潜在的益处和危害相关。如果要评估外科手术的效果，也许89%的效果概率应该更接近98%的概率，而伤害的概率可能应该修正到75%。

为了演示与固定样本量相比，如何使用贝叶斯序列设计进行试验，我们重新研究了一项数字酒精干预的随机试验[ 17， 18］．干预的效果是通过两组平行组试验来估计的，其中一组获得了4个月的干预，而另一组获得了关于酒精和健康的信息，旨在激励他们少喝酒，并在试验后获得干预。该试验在ISRCTN注册中心(48317451)进行了前瞻性注册。

该试验于2018年11月6日获得了瑞典Linköping地区伦理委员会的伦理批准(DNR 2018/417-31)。

在本教程中，我们将只简要概述试验程序;试验的完整描述可在研究方案中找到[ 18］．目标人群是说瑞典语的成年人，他们在互联网上寻求帮助以减少他们的饮酒量。根据瑞典的指导方针，个人必须年满18岁，有手机，并被归类为危险饮酒者。对研究表现出兴趣并知情同意的参与者被要求回答基线问卷(也评估了资格)，随后进行随机分组。分配后，参与者并不是盲人，因为他们知道自己是否能立即获得数字干预。

数字干预的核心元素是每周日下午向参与者发送一条短信。这条短信包括一个自我监控当前饮酒量的提示，以及一个基于网络的工具的超链接。那些决定点击链接的人被要求报告他们最近的饮酒情况，然后获得个性化的支持。更多关于干预的信息可在研究方案中获得[ 18］．

被分配到对照组的参与者被告知，他们将收到旨在激励他们更多地考虑减少饮酒量的信息，4个月后，他们将收到通过手机发送的额外支持。对照组的参与者也收到了一条短信，上面有饮酒短期和长期影响的基本健康信息，还包括一个关于酒精信息的网站链接。

该试验的两个主要结果如下:

在随机化后2个月和4个月评估结果，通过向参与者发送带有问卷超链接的短信开始。如果对提醒没有回应，参与者就被要求收集回复。

所需的样本量是用蒙特卡罗模拟确定的。模拟的完整描述可在研究协议中获得[ 18];因此，为了简洁起见，我们将本教程中的描述限制在最相关的部分。我们认为，考虑到干预的无指导性质和环境，如果干预组在4个月的随访中每周饮酒比对照组少15%，则研究的干预类型的最小相关影响将是。我们的目标是在0.05显著性阈值下的期望功率为80%。根据我们之前对瑞典数字干预的研究，我们预计流失率在5%到25%之间。模拟表明预期样本量为2126人(四分位范围2031-2198)。

参与者被招募了6个月。在每个周期之间，我们检查是否达到了计划的样本量。在2019年4月25日至2020年11月26日期间，招募停止，我们随机抽取了2129名参与者。这相当于大约19个月的招聘，给广告植入算法一个月的初始宽限期来优化它们的性能。

撇开2129名参与者所需的样本量不谈，如果我们在只收集了15名参与者的数据后就停止试验，我们基于零假设的分析将会是什么样子?100或200个参与者之后呢?在 图3，在4个月的随访中，有一定数量的应答者，两对图显示了我们对HED和TWC的分析。看着 图3，我们可以在上面一行的图中看到发病率比(IRR)和95% CI。分析显示，最初的几个应答者的IRR已经小于1(即干预组比对照组喝得少)。在最下面一行，是 P数值在开始时波动很大，多次越过统计显著性线，并在大约200个应答者时稳定在0.05线以下。在200名应答者之后，IRR估计(上一行)继续略有变化，但保持在接近0.75的IRR附近。在我们对试验的主要分析中[ 17]，包括完整样本量，我们得出TWC的IRR为0.77(95%兼容区间0.69-0.86)，HED的IRR为0.71(95%兼容区间0.63-0.79)——如果我们在收集了大约250名参与者(即计划样本量的12%)的数据后停止招募，那么这些发现已经得到。

如果我们决定不使用固定样本量，而是采用贝叶斯顺序设计，我们就可以放弃幂次计算，而是定义招募应该何时结束的目标标准。这些标准可能是:

有效性标准说，如果干预组的饮酒量少于对照组的概率大于97.5%，我们就应该停止招募;它还说，估计的IRR小于0.87的概率应该大于50%。IRR为0.87，与我们的固定样本量功率计算假设相比较，即干预组的酒精消费量比对照组少15%。无效目标标准表示，如果估计的IRR在0.87和1.15之间的可能性超过97.5%，也就是说，在一个被认为太小而考虑到上下文的重要性的效应大小范围内，我们将停止招募。

就像我们在零假设分析中做的一样 图3，我们可以绘制目标标准随时间的变化，看看给定一定数量的参与者，它们会是什么样子。由于这些是贝叶斯分析，我们必须在进行推理之前确定系数的先验。在我们的演示中，我们比较了标准正态先验(即均值为0 (SD 1)的正态分布)与更保守的正态先验(均值为0 (SD 0.1))的使用，如 图2B和 图2C。

图4为HED的评估目标标准除以受访者数量。在左上角的图中，我们可以看到IRR使用标准正态先验(即SD = 1)的后验分布的中位数。分析表明，在试验早期，估计的效果是干预组比对照组饮酒更少。在左下角的图中 图4，蓝色和绿色线表示有效性标准，红色线表示无用性标准。可以看到，在大约225名参与者之后，标准已经满足，试验可以在干预产生更低HED的证据中结束。然而，仔细检查左下角的图表可以发现，在175名参与者之后，由于简单地满足了标准，也可以得出相同的结论。一般来说，我们希望避免在小样本量的情况下得出结论，并且图表显示发现在早期是不稳定的。当数据稀缺时，我们可以通过使用先验编码怀疑来避免断言。在右边的两幅图中 图4，给出了相同的分析，但具有标准差为0.1的正态先验分布。从右上方的图中可以看出，在试验开始时，效果估计值被强烈地拉向IRR=1，而在右下方的图中，两个效果标准都低于各自的目标线。直到大约300名参与者之后，标准才稳定下来，并显示出强有力的证据，表明干预对酒精消费有积极影响。这 收缩在数据稀缺的情况下，估计在防止虚假发现方面发挥着至关重要的作用。

在 图5， IRR估计值和TWC的效应标准。在左边的图中，我们可以看到，在15-20名参与者之后，有效性标准已经超过了各自的线(97.5%和50%)，然后在大约300名参与者之后，它们开始动摇，直到稳定下来。这一无效标准从未接近过97.5%的界限。尽管在数学上是正确的，但大多数研究人员应该对在只有15-20名参与者的情况下宣称有效性感到不安 图4这充分说明了这一点。同样，在先验中编码的怀疑主义可能会有所帮助，正如它可以在右边的情节中看到的那样 图5，早期的效果主张是受保护的。不过，仔细看右边的 图5还揭示了许多情况下，在300名参与者的数据可用之前，这两个有效性标准都满足了，但后来再次跌破了目标线。更可疑的先验可能会防止这些早期发现;然而，研究人员在研究其证据发展时的良好判断可能更有效。