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临床试验管理系统(CTMS)是一套专门的生产力工具,用于管理从研究计划到结束的临床试验过程。使用ctms在交付高效、可审计和可可视化的临床试验方面显示出显著的好处。然而,目前的CTMS市场是碎片化的,大多数CTMS无法满足预期,因为它们无法支持关键功能,例如跨多个站点捕获的数据不一致。区块链技术是一种新兴的分布式账本技术,通过使用其独特的特性,如透明度、可追溯性、不可变性和安全性,被认为有可能为当前的CTMS挑战提供一个整体的解决方案。
本研究旨在通过利用区块链技术的独特特性来重新设计传统的CTMS,以创建一个安全、可审计、高效和可推广的CTMS。
一个全面的、基于区块链的CTMS,跨越临床试验的所有阶段,包括一个可共享的试验主文件系统;快速招生和简化招生系统;及时、安全、一致的电子数据采集系统;可重复的数据分析系统;使用Quorum区块链设计并实现了一个高效的、可追溯的支付和报销系统。与传统的区块链技术(如以太坊)相比,Quorum区块链提供了更高的交易吞吐量和更低的交易延迟。对CTMS的每个应用进行了案例研究,以评估拟议的基于区块链的CTMS的可行性、可扩展性、稳定性和效率。
通过区块链共产生和成功处理了2160万件电子数据捕获交易,平均每秒处理335.4件交易。在6000名患者中,1145名患者在1.39秒内通过10个招募标准和智能合约实现的自动匹配机制进行匹配。关键特性,如不可变性、可追溯性和稳定性,也通过案例研究进行了测试和经验证明。
本研究提出了一个全面的基于区块链的CTMS,涵盖了临床试验过程的所有阶段。与我们之前的研究相比,所提出的系统显示出整体更好的性能。我们的系统设计、实现和案例研究证明了区块链技术作为CTMS挑战的潜在解决方案的潜力及其执行更多医疗任务的能力。
临床试验被认为是开发新药物或新疗法的基石,因为它们使用标准方案调查了新疗法的安全性和有效性[
区块链是一种开源分布式账本技术,在包括加密货币在内的现实应用中,该技术已在安全性、稳定性和鲁棒性领域得到证明[
我们已经实现了一个区块链平台,为ctms的关键组件提供独特的软件设计,通过以下应用实现更好的临床试验管理和监测:(1)可审计、可共享和透明的电子试验主文件(eTMF);(2)通过智能合约建立具有自动匹配机制的快速患者招募模型,并使用区块链验证的数字签名进行简化招募;(3)及时的电子数据采集(EDC)系统,确保通过区块链的属性的数据一致性、可追溯性和安全性;(4)保存数据和代码使用记录的可复制数据分析模块;(5)安全、可审计和高效的支付和报销模式。我们为每个应用程序进行了案例研究,以实证证明其可行性,并测试其可伸缩性、稳定性和效率。
5个不同的临床试验过程的整体架构。不同的应用程序由通过区块链启动定义的智能合约实现。参与站点需要区块链适配器与区块链系统和受当地卫生信息技术法规保护的安全数据库进行交互。CTMS:临床试验管理系统;EDC:电子数据捕获;eTMF:电子试验主文件。
这种架构可推广到所有不同的临床试验;因此,参与站点可以通过切换发起者获得的试验id来使用同一个CTMS管理同时进行的临床试验,而在基于区块链的CTMS上的注册保持不变。值得注意的是,ctms可能需要额外的功能,如协议开发,这没有包括在我们的系统设计中,因为目前的协议开发程序足够复杂[
本文的其余部分组织如下:(1)环境设置指定构建系统所需的硬件和软件的详细信息,特别是中所示的区块链适配器
在本研究中,我们使用一台配备了16gb RAM、一个i5处理器和一个1tb硬盘的笔记本电脑来代表权威机构的节点,使用5台配备了16gb RAM、一个Intel i3处理器和一个1.5 TB硬盘的Intel NUC机器来代表临床试验地点和主办方的节点。这些机器被安装在不同网络的两个不同地点。由于每个参与站点都要求符合法规,我们将每个区块链节点转换为符合当地卫生信息技术法规的区块链适配器[
区块链适配器设计和连接。所有适配器都具有相同的设置,包括连接本地应用程序和数据库的RPC服务器、连接到每个适配器上的其他IPFS的IPFS以及连接到区块链的GoQuorum应用程序编程接口。GUI:图形用户界面;星际文件系统;RPC:远程过程调用。
在用户通过站点的区块链适配器注册区块链帐户后,将为每个用户(如参与者、研究人员、赞助者和其他用户)生成一个惟一的公共-私有密钥对。患者和潜在参与者必须在现场注册,以便试验站点的管理员可以证明他们的身份,并在他们同意的情况下将他们的本地患者ID映射到区块链帐户。公钥的哈希值(也称为区块链帐户地址)将用于表示用户的身份。私钥将用作数字签名。所有的交易在被记录到区块链之前都必须用发送者的私钥进行签名。每个组(如财务管理团队)除了单独的个人用户帐户外,还有一个综合帐户,每个帐户都映射到每个成员的综合帐户,以便在对组进行身份验证时,整个组可以共享权限。潜在的参与者必须访问试验站点,选择进入系统,并生成他们的区块链帐户,以便试验站点可以验证他们的身份。可以在图形用户界面(GUI)上使用用户名和密码或生物特征身份验证机制,而不是记忆密钥对,以便用户登录到区块链系统。
为了构建基于区块链的CTMS,我们做了以下假设:(1)每个参与站点,包括赞助商、试验站点、站点机构审查委员会和食品和药物管理局,需要提供至少1个区块链节点,该节点可以是任何可以安装Quorum区块链的电子设备;(2)当局(如食品和药物管理局)已启动区块链系统,因此所有参与网站需要在加入系统前通过证明其身份获得当局的许可;(3)每个参与站点都有一个管理员来操作系统。
随着临床试验越来越多地采用电子文档,文档的规划、共享和管理变得越来越关键和复杂[
电子试验主文件(eTMF)合同设计的部分源代码。这些代码显示了每个函数的主要逻辑。所有智能合约函数都是预定义的,用户可以使用图形用户界面调用这些函数。
TMF文档列表和其他预期工件列表必须在研究计划阶段的开始在eTMF智能合约中确定。发起人必须将文件分配给团队成员,以便他们能够通过将区块链帐户添加到与每个TMF的文件ID相关联的智能合约中来共同工作。所有tmf在存储在IPFS之前都使用OpenSSL和一个随机生成的密钥对进行加密[
对eTMF使用区块链技术可以提供以下独特的特性:(1)一致性—文件的每个版本都有一个存储在区块链中的哈希值,对文件的任何更改都将导致其新哈希值与原始哈希值不匹配;(2)可追溯性和可审核性——每个团队成员必须按顺序处理文件,以便任何更改都可以通过区块链事务历史记录跟踪到编辑用户[
在研究团队选择了试验地点并定义了目标入组指标后,临床试验必须满足入组目标。患者招募被认为是成功的关键。然而,86%的临床试验未能按时实现招募目标。我们完善了我们早期的工作,那是一个基于区块链的招聘模型,使用智能合约进行自动匹配[
试验地点必须登记参与者,并将主要病史输入智能合约。智能合约将自动向匹配的患者发送通知,通过他们的移动设备使用指纹进行认证。出生日期:出生日期;MPI:主患者指数;PHI:受保护的运行状况信息。
想要参与临床试验的用户必须遵循为患者和参与者列出的相同程序。它们还需要提供使用其电子健康记录(EHRs)用于未来匹配目的的许可。医院管理员必须在招聘合同中输入基本用户信息,包括人口统计信息和过去访问的主要诊断。只要主办方将招聘纳入和排除标准输入智能合约,智能合约就可以通过匹配基本信息自动筛选潜在的参与者。初步筛选完成后,医院可以通过检查匹配用户的完整EHRs进行精确匹配。当用户完全匹配时,赞助者将向用户发送一个事务请求注册。未来仍需现场探访,但登记程序可透过发出同意书,并要求使用者使用私钥签署[
区块链技术的特性非常适合招募和招募的需求,因为(1)透明度可以提高患者对临床试验的认识,(2)可审计性保证了临床试验的合法性,(3)匿名保护了患者的隐私,(4)非对称加密简化了患者的招募过程,(5)通过智能合约运行的自动匹配机制可以显著减少招募所需的时间。
在进行临床试验时,数据收集是评价和监测实验条件各方面(如药物效果)的最重要过程之一。与传统的纸质病例报告表格(CRF)仅以记录信息为目的相比,EDC系统用于电子方式收集数据,减少数据错误,提高整理过程的效率,实现更快的数据访问。然而,纸质表单和EDC系统都面临着一些挑战,如安全问题、数据不一致和数据输入不及时(缓慢)。所有临床试验都进行了监测,这是一个数据和安全性监测的过程。数据和安全监测委员会由来自生物统计学、医学和伦理学等不同领域的专业人员组成,负责监测患者安全和治疗效果。遗留数据监测方法为源数据验证(SDV),资源密集型,占临床试验总预算的比例高达30%。我们设计了一个EDC合同,以有效地收集数据,减少SDV的需求,并持续监测患者的安全。
参与者在招募阶段向区块链提交同意后,来自每个试验站点的系统管理员必须在EDC合同的参与者列表中注册他们,以便将他们的区块链帐户映射到试验ID和本地患者ID。
(A)为主要调查人员提供的图形用户界面,包括透过智能合约编码的电子个案报告表格样本及供参加者使用的时间表样本。(B)智能合约用于定义eCRF的数据字段和类型。区块链适配器将从智能合约检索信息并生成eCRF。
(A)调查者的区块链适配器通过图形用户界面检索数据,使用调查者的公钥对数据进行加密,并将加密的数据存储到星际文件系统(IPFS)中。(B)发起人的区块链适配器通过IPFS检索加密数据,并使用私钥解密数据。
在本模块中,使用区块链和IPFS进行EDC有以下好处:(1)不可变性通过数据分析确保数据输入的一致性,减少SDV的需求;(2)可追溯性提高了对记录的变更人、变更时间和变更方式的可审核性;(3) IPFS的效率允许快速的数据检索;(4)区块链的安全属性保护患者隐私和数据安全。通过在区块链适配器中添加自动提取机制,数据收集过程的效率和准确性得到了显著提高。
当最后一个参与者完成他们的现场访问时,临床试验将进入收尾阶段。将有一个结帐清单,可以由赞助商和使用eTMF的团队合作完成。临床试验数据库可以被锁定,以防止最终数据验证后的未来更改。必须进行统计分析来评估临床试验的结果。在基于区块链的CTMS系统中,我们在每个区块链适配器中为几个统计模型创建了几个R脚本,并在智能合约中添加了可用的统计方法的名称。统计人员可以使用现有的脚本或使用他们喜欢的统计工具来分析最终数据,然后生成最终的统计报告。出于验证的目的,必须对源代码进行加密并存储在IPFS中。团队成员或权威机构可以向发起人请求解密密钥,并使用源代码和临床试验数据再现结果。
分析临床试验的障碍主要是选择性报告的障碍[
许多组成部分都可能增加临床试验的成本,如监管服务、启动和医疗写作,这些都可能在财务管理方面带来挑战。在本模块中,我们使用了对试验地点和患者的支付和补偿[
在临床试验开始之前,研究团队应该定义一个支付实体(以及支付项目)的列表,并将该列表输入到智能合约中。这样可以规范应付项目,降低隐性费用的风险。对于相同的应付款项目,每个试验场地可能有不同的费率。费率还必须通过只有主办方和试验站点才能访问的智能合约来定义。对患者的补偿通常基于参与者参加研究所需的时间。在每次访问之后,试验站点必须向区块链发送一个请求事务,其中包含所花费的时间和应支付的项目,将加密的证明存储在IPFS中,并将解密密钥和哈希发送给发起者。临床试验财务管理团队可以对证明进行验证,并将付款请求发送给主办方。包含付款收据的交易将从发起人发送到试验站点,并在试验站点的GUI中将请求的状态标记为已支付。对试验站点的支付或偿还具有类似的过程,因为试验站点向发起人发送包含应付项目的请求事务,并等待批准。然而,应付项目可能不包括所有要求的付款。 Trial sites need to follow the same request process with
使用区块链技术进行财务管理有以下好处:(1)只要赞助商同意,针对不同的试验地点可定制的收费标准(所有应支付项目和费率最好在智能合约中定义,以加快验证过程);(2)可追溯特性确保所有请求和支付都可由请求者和接收者进行追溯(所有证据需要存储在IPFS中);(3)不可变特性确保付款后的请求、付款和付款证明是不可修改的;(4)区块链的安全属性保护用户隐私。
我们实现了基于区块链的CTMS,并将其安装在6个区块链节点上,分别代表1个权威机构、2个发起者和3个试验站点。每个区块链节点已转换为区块链适配器。我们进行了2个临床试验,每个试验地点有1000名参与者。我们进行了3个案例研究来模拟研究计划、启动和执行部分中描述的过程,以评估系统的可行性和性能。进行这些研究也是为了评估在
在此阶段,区块链系统的主要好处是记录基本文件中的所有更改并确保文件一致性。该案例研究模拟了TMF协作过程,因为所有专家都在处理同一个文件
12分38秒后,脚本成功执行,所有60条记录被移动到最终协议文件中,如
(A)包含所有专家区块链id和输入时间的最终主文件的一部分。(B)通过检查区块号和事务ID来跟踪来自区块链的输入记录。(C)解码交易输入的细节。(D)使用存储在区块链事务中的散列检索并解密文件。
除了区块链的透明度、可审核性和匿名性等特性外,该模块的主要贡献是提供了一种自动匹配机制,可以过滤出符合招聘标准的潜在参与者。我们重复了之前招聘工作中的案例研究[
我们从监测、流行病学和最终结果数据库中选择了6000例乳腺癌患者记录,并将它们平均分布到3个临床站点。从10个乳腺癌招募临床试验中选取常见的纳入和排除标准来模拟招募过程。我们创建了一个脚本,用标准和患者记录(如人口统计信息和初步诊断)填充智能合约。在调用自动匹配功能后,6000名患者的区块链账户中总共有1145个在1.39秒内被匹配,这略好于我们之前的以太坊方法所产生的2.13秒。
该案例研究使用通过智能合约设计的样本eCRF模拟了临床试验中的数据收集过程。创建了一个脚本来模拟数据捕获过程:(1)脚本从3个试验站点适配器为eCRF定义的数据字段随机生成数据;(2)试验站点适配器使用随机公钥对数据文件进行加密,将加密后的数据文件存储在IPFS中并获取哈希值,通过私有交易将解密密钥和哈希值发送给发起人;(3)发起人的适配器从IPFS中检索数据并解密数据文件。本案例研究的目标是测试以下几个方面:(1)从输入到检索的数据一致性,(2)数据收集事务的成功率和准确性,以及(3)系统的可伸缩性和效率。
我们每一秒钟从每个区块链适配器在每个参与者上运行脚本,持续一小时。有120万个事务写入区块链,平均延迟为1.73秒,每秒335.4个事务(TPS),这是区块链可伸缩性的一个关键度量指标。其余事务保存在缓冲区中,以便依次将它们推入区块链。它花了近18个小时将脚本生成的2160万个事务发送到区块链,成功率为100%。所有的记录都被精确地收集。
由于脚本3是纯链下的,因此其稳定性基于IPFS的性能和适配器设备的规格。我们在稳定性测试中没有包括脚本3,因为许多研究人员已经证明了IPFS的性能[
前2000个并发事务的可伸缩性和稳定性测试结果。(A)每秒事务数(TPS)值使用每1、3、5和10个块计算。(B)生成新块的时间消耗。
除了可伸缩性测试外,我们还评估了在临床试验的不同阶段至关重要的各种区块链特性。的可审核性、透明性和不可变性
所提议的体系结构的主要限制是,医疗保健设施必须合作提供区块链适配器来加入系统。由于区块链适配器需要与受当地卫生保健设施防火墙保护的安全数据库通信,并将机密文件和患者记录存储在防火墙外的IPFS中,因此卫生保健设施需要遵守当地卫生信息技术条例来设置区块链适配器。虽然区块链适配器没有硬件要求,但是设备规格可能会影响它们的性能。从我们的模拟经验来看,过多的事务生成可能会占用内存并破坏区块链节点。之前的一项研究评估了Quorum区块链使用强大的云服务作为8个区块链节点的可伸缩性,他们使用Raft共识机制的8个节点的测试结果具有类似的TPS,但延迟略低,为1.4秒,而我们的延迟为1.7秒[
我们未来的工作将继续调查临床试验过程的需求,并在拟议的基于区块链的CTMS架构中添加更全面的功能,例如添加机器学习工具来持续监测患者状况,预测副作用和总体结果。当前安全监测过程中所描述的
在这项研究中,我们描述了一个基于区块链的CTMS,涵盖了4个不同的临床试验阶段。通过我们的仿真过程,我们实证地证明了区块链体系结构中每个应用的可行性。与我们之前研究的以太坊区块链上的可伸缩性测试相比,Quorum区块链表现出了整体更好的性能。这项工作的独特贡献在于探索区块链技术在针对ctms需求方面的好处。这包括几个基本功能(每一个都是临床试验过程的一部分),使用独特的区块链适配器设计来支持一个高效、安全、可跟踪、透明和可审计的管理系统。我们的系统设计、实现和模拟结果证明了区块链在创建CTMS方面的潜力,我们建议这应该作为卫生IT界考虑这一新兴技术的通知。
病例报告形式
临床试验管理系统
电子病例报告表格
电子数据采集
电子健康记录
电子审判主文件
图形用户界面
星际文件系统
源数据验证
试验主文件
每秒事务数
这项研究得到了密苏里大学信息学和数据科学研究计划(YZ和CRS)的部分支持;国家自然科学基金项目(72125009);从北大-百度基金(YZ、PL和LZ)资助2019BD017、2020BD004和2020BD005;并由台湾科技部(ZYS)授予科技部资助项目(MOST 110-2321-B-468-001)。
没有宣布。