阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是一种常见的与睡眠相关的呼吸障碍，其特征是反复发作的部分(低通气)或完全(呼吸暂停)上呼吸道阻塞，在整个睡眠过程中反复发作。其患病率根据OSA的定义(方法、使用的标准，如呼吸暂停指数、呼吸暂停低通气指数[AHI]或呼吸障碍指数和阈值定义)和被研究人群的不同而有显著差异[gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba］．Benjafield等人的研究[gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba据估计，全世界有9.36亿30岁至69岁的成年人患有阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。尽管患病率很高，但许多病例仍未得到诊断和治疗，导致患者生活质量下降，不良事件风险增加，对发病率和死亡率有很大影响[gydF4y2Ba 3.gydF4y2Ba］．多导睡眠描记术(PSG)是诊断阻塞性睡眠呼吸暂停的金标准测试[gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba］．然而，执行PSG是昂贵、耗时和劳动密集型的。大多数睡眠实验室都面临着漫长的患者等待名单，因为PSG既不是常规的临床实践，也不是绝对合适的筛查工具[gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba］．鉴于这些局限性，开发一种能够可靠地识别出最有可能从PSG获益的患者的临床预测模型是有用的，即在概率较低时排除OSA诊断，在考虑PSG之前建立先验概率，并根据结果阳性的概率对需要PSG的患者进行优先排序。这一观点得到了美国睡眠医学学会(AASM)最新指南的支持。gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba］．临床预测模型应易于使用和计算。该模型必须基于黄金标准，并需要进行验证，当用于筛选时，其目的取决于路径是导致排除还是排除方法。在第一种情况下，我们应该有一个高灵敏度的模型，不需要对健康患者进行PSG检查。相比之下，如果我们选择rule-in方法，则需要高特异性模型来选择OSA概率高的患者，适合进行PSG。gydF4y2Ba

鉴于这些缺点，本系统综述旨在识别、收集和分析现有的机器学习方法，这些方法正在用于疑似阻塞性睡眠呼吸暂停的成年患者的疾病筛查。gydF4y2Ba

我们搜索了MEDLINE数据库(PubMed)以及截至2020年6月以英语、法语、西班牙语或葡萄牙语出版的Scopus和ISI知识网络中可用的所有证据。使用了特定的查询(2021年10月进行了刷新)，并通过使用所收录的研究的参考文献和关于该主题的相关评论进行了手动搜索。此外，还同外地专家联系，检查是否已取得所有有关资料。文章由3名审稿人独立选择(彼此不知道对方的评估)，将标准应用于每个标题和摘要，然后进行全面评估。分歧的意见通过协商一致得到解决。所有流程都在Rayyan中进行，Rayyan是一个用于系统评估的web应用程序和移动应用程序[gydF4y2Ba 5gydF4y2Ba］．gydF4y2Ba

纳入疑似OSA成年患者(人群)的研究，使用已知的OSA症状和体征(暴露和比较者)评估预测模型的准确性，并以PSG为金标准(结果)，符合选择标准。gydF4y2Ba

一旦选择了文章，数据被提取到预先指定的Excel电子表格中，并包括(1)文章信息:标题、作者、发表日期、国家和期刊;(2)方法:研究设计、设置、研究周期、模型类型、纳入和排除标准、参与者选择、样本量、分析的临床因素、分析的诊断试验和潜在偏差。对于每种类型的模型，都创建并实现了特定的数据提取，如下面的表格所示。我们根据获得的文章结果对确定的研究进行了排序:首先，只开发了算法的文章;然后是内部验证算法的人;最后是外部验证预测算法的人。在每个小节中，我们按出版年份对已出版的作品进行了组织。研究中任何缺失的信息在结果部分用“-”(不可用)报告，获得的最佳预测模型用斜体标记。此外，如果研究应用了不同的机器学习方法，则只对获得的最佳模型描述临床因素分析和判别措施。gydF4y2Ba

在2个时间点，1名审稿人对所有纳入的研究应用预测模型偏倚风险评估工具(PROBAST)评估偏倚风险和适用性。这是针对开发、验证或更新诊断预测模型的研究。更多细节可在Moons等人的研究[gydF4y2Ba 6gydF4y2Ba］．需要提到的一个重要方面是，该工具指出gydF4y2Ba “如果一个预测模型是在没有任何外部验证的情况下开发的，并且它在所有领域都被评为低偏倚风险，那么考虑将其降级为高偏倚风险。只有在开发基于非常大的数据集并包含某种形式的内部验证的情况下，这样的模型才能被认为是低偏倚风险。”gydF4y2Ba这意味着仅进行模型开发的纳入研究将被标记为高偏倚风险。对于内部验证的患者，偏倚风险将取决于基于每个变量事件数的样本量(在发展研究中事件与变量的比值≥20，在模型验证研究中OSA患者≥100)。此外，将单个数据集随机分为开发和验证的研究被认为是内部验证。gydF4y2Ba

我们检索了6769篇文章，其中1290篇是重复的。在5479篇文章中，我们保留了63篇符合纳入标准的研究gydF4y2Ba 图1gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

所有被评估的文章都进行了金标准检查- psg，其中一篇还增加了分夜检查的诊断部分[gydF4y2Ba 7gydF4y2Ba］．最高年龄为96岁[gydF4y2Ba 8gydF4y2Ba54%(34/63)的研究显示>患者年龄为18岁。为了确保包括所有OSA临床预测算法，我们保留了仅报告平均年龄和SD的研究，该值为>42,SD在6到16岁之间变化。此外，10%(6/63)的研究报告了年龄<18岁的人群(2/6的研究中>为14岁，>为15岁，33%;4/6的研究中>为16岁，>为17岁，其他分别为66%)。关于OSA的怀疑，65%(41/63)的研究中出现了这种描述，而32%(20/63)的研究中出现了OSA怀疑和任何其他睡眠障碍。此外，我们有一项针对健康患者和疑似阻塞性睡眠呼吸暂停患者的研究[gydF4y2Ba 9gydF4y2Ba]和另一份没有明确说明这一点的;相反，作者写道，已经被诊断患有阻塞性睡眠呼吸暂停的患者被排除在研究之外。超过一项研究分析的各种临床因素的发生频率显示在gydF4y2Ba 表1gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

审稿人在两个阶段都存在分歧，标题和摘要筛选的总体一致性为78%，整体版本的一致性为95%。gydF4y2Ba

23项研究开发了新的预测模型，在gydF4y2Ba 表2gydF4y2Ba．最常见的方法是回归技术，与决策树和支持向量机(3/ 23,13%)相比，逻辑回归(6/ 23,26%)，线性(6/ 23,26%)，逻辑回归和线性(6/ 23,26%)。此外，4%(1/23)的文章产生了皮尔森相关性，另一个(1/ 23,4%)产生了决策树。最古老的模型是在1991年开发的，其中包括性别、年龄、BMI和打鼾，而在2020年，除了这些预测变量外，还包括身高、体重、腰围、臀围(NC)、修正弗里德曼评分、白天嗜睡和爱普沃斯嗜睡量表评分。只有13%(3/23)的研究描述了研究设计和周期，22%(5/23)是回顾性研究。关于PSG对OSA的定义，4%(1/23)的研究未报告截止值，17%(4/23)的研究报告AHI>10, 17%(4/23)的研究报告AHI≥15。最大样本量为953例，最小样本量为96例疑似OSA患者。OSA的总体患病率在31%至87%之间，9%(2/23)的研究给出了不正确的百分比值[gydF4y2Ba 10gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 11gydF4y2Ba］．对于鉴别措施，虽然未进行验证，但受试者工作特征曲线下的最佳面积(AUC)、敏感性和特异性分别为99%、100%和95%。还应该注意的是，4%(1/23)没有提到最佳预测模型(未用斜体标记)gydF4y2Ba 表2gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

正如方法部分所述，鉴于所有这些模型仅使用样本内验证指标执行开发，它们都被认为在分析领域(gydF4y2Ba 表3gydF4y2Ba)．关于结局域，大多数研究被标记为高风险，因为大多数研究没有预先指定的或标准的结局定义。此外，尽管一些研究被标记为高风险，而另一项研究被标记为不明确，但大多数纳入的研究在预测因子领域的偏倚风险较低，这表明大多数研究在执行PSG后不包括预测因子。大多数研究(15/ 23,65%)被确定为参与者领域不明确，因为几乎所有研究都没有说明研究设计或排除标准。在评估PROBAST的适用性方面，所有研究(23/23,100%)在参与者领域的偏倚风险较低(所有研究都包括疑似OSA患者)，但有几项研究在结果领域的适用性风险较高(OSA定义与当前OSA指南不一致)。gydF4y2Ba

出于内部验证的目的，我们考虑了之前在方法部分提到的进行交叉验证(11/ 26,42%)、使用自举技术(4/ 26,15%)或使用分割数据(14/ 26,54%)的研究。最小样本量为83人，最高样本量为6399人，两者均呈现交叉验证的验证结果。关于OSA患病率，一项研究没有提及，另一项研究证明了一个不正确的值[gydF4y2Ba 31gydF4y2Ba]，而另一些则最低为30%，最高为90%。使用了不同的机器学习方法，最常见的是支持向量机(4/ 26,15%)，其次是逻辑回归(3/ 26,12%)。此外，38%(10/26)的研究描述了研究类型和时期，以回顾性设计最为常见。gydF4y2Ba

此外,gydF4y2Ba 表4gydF4y2Ba显示不同的OSA定义，8%(2/26)的研究未报告截断值，最常见的定义是AHI≥5(8/ 26,31%)，其次是AHI≥15(5/ 26,19%)。值得注意的是，尽管研究表明进行了某些类型的内部验证，但有些没有显示结果(10/ 26,38%)。gydF4y2Ba

对于内部验证的鉴别措施，最佳AUC、敏感性和特异性分别为97%、99%和97%。AUC最好的模型包含了PSG收集的预测变量，如唤醒指数，也是特异性最好的模型。在包含19个预测变量的神经网络模型中，得到了最佳的灵敏度值。共有4项研究报告了临床截止点，这允许潜在的临床阈值重要性，2项研究报告了50%，另外2项研究报告了32%。gydF4y2Ba

相比之下gydF4y2Ba 表3gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 表5gydF4y2Ba表明虽然进行了内部验证，但只有8%(2/26)的研究在Analysis领域存在低偏倚风险，原因是没有提出相关的校准或鉴别措施，如AUC，并且仅使用gydF4y2Ba PgydF4y2Ba值来选择预测器。此外，在参与者领域的适用性中，8%(2/26)的研究被标记为具有较高的适用性风险，因为它们没有只选择疑似OSA患者。gydF4y2Ba

共有12项研究进行了外部验证，如gydF4y2Ba 表6gydF4y2Ba，其中9个(75%)选择逻辑回归作为机器学习方法。另外25%(3/12)的人选择了线性回归、神经网络或两者兼有。关于研究设计，3项(25%)研究选择前瞻性设计进行测试和验证，8%(1/12)研究仅选择验证。与仅进行内部验证的研究相似，最低的OSA患病率为30%，最高的为93%，样本量在169至3432名疑似OSA的参与者之间变化。最佳判别模型为logistic回归;包括年龄、腰围、ESS和最小氧饱和度，AUC为0.98 (0.96-0.99)，OSA定义为AHI≥5。较高的灵敏度(100%)也适用于logistic回归，但AHI≥15的截止值，包括特异性呼吸导通和日间动脉氧饱和度。该研究还提出了50%的临床临界值。在特异性方面，以自我报告呼吸暂停、NC指数、年龄和无意入睡倾向为预测变量的AI>10的值为94%最高。gydF4y2Ba

如gydF4y2Ba 表7gydF4y2Ba，它汇总了来自测试和验证数据集的信息，大多数研究在参与者领域被标记为不明确的偏倚风险，因为这些研究参考了测试人群而不是验证数据集的研究设计。此外，只有17%(2/12)的研究在预测因子领域存在较高的偏倚风险，因为预测因子可能需要时间来评估或收集。在分析领域，一半(6/ 12,50%)的研究被标记为具有低偏倚风险，33%(4/12)的研究没有提供足够的性能指标。在8%(1/12)的研究中，预测因子领域的适用性尚不清楚，因为我们无法评估这些预测因子是否可用于初级卫生保健。gydF4y2Ba

共2项研究[gydF4y2Ba 67gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 68gydF4y2Ba]，分别于2000年和2006年对5个预测模型进行了外部验证。第一项是前瞻性研究，评估了4种临床预测模型[gydF4y2Ba 12gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 15gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 55gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 57gydF4y2Ba]用于预测OSA的存在(AHI≥10)。他们包括370名在1996年7月至1997年10月间接受PSG检查的疑似OSA患者。获得的OSA患病率为67%，结果显示在gydF4y2Ba 图1gydF4y2Ba及原文表4 [gydF4y2Ba 67gydF4y2Ba］．最高AUC、灵敏度和特异性分别为74%、96%和54%。第二项研究使用了80例疑似OSA患者来评估Kushida等人在研究中描述的模型[gydF4y2Ba 58gydF4y2Ba］．目的是评估临床适用性，并定义一个临床分界点来区分OSA的严重程度。尽管作者声称存在临床适用性，但他们无法定义临床使用的阈值，也没有提出任何歧视措施。gydF4y2Ba

Flemons等人的研究[gydF4y2Ba 15gydF4y2Ba]，除了提出新的预测模型外，还应用了Crocker等人研究的2个方程[gydF4y2Ba 55gydF4y2Ba]和Viner等人[gydF4y2Ba 12gydF4y2Ba]到获取的数据集。虽然没有给出实际值，但作者表示auc非常相似。gydF4y2Ba

此外，Flemons等人的研究[gydF4y2Ba 15gydF4y2Ba]由Khoo等人进行外部验证[gydF4y2Ba 62gydF4y2Ba]， 52例疑似OSA患者，AUC达到69%。如果定义60%的临床阈值，该独立样本中的模型达到78%的敏感性和45%的特异性。gydF4y2Ba

美国医学会指南[gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba明确指出gydF4y2Ba “临床预测算法可用于疑似OSA的睡眠临床患者，但不能替代PSG的需要。”gydF4y2Ba而gydF4y2Ba “在非睡眠临床环境中，这些工具可能更有助于识别患阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)风险增加的患者。”gydF4y2Ba在非睡眠临床环境中对这些工具的评估没有被AASM专家处理，因为它超出了指导范围。因此，我们的工作旨在通过在非睡眠环境中使用临床预测算法来补充用于临床怀疑OSA的临床算法中的第1步来回答这个问题。基于此，我们希望通过聚合多变量预测模型的信息来估计尚未确诊的疑似OSA人群中存在OSA的概率，并指出那些最能排除和排除OSA的模型。gydF4y2Ba

因此，仅开发模型的研究是需要收集模型是否有助于临床实践的证据的研究(高过拟合)。为此，需要在新的人口数据集中验证模型。一种方法是分割数据集或使用不同的技术进行有效性评估，例如交叉验证或自举，甚至更好的方法是将算法应用于独立的样本。gydF4y2Ba

在纳入的63项研究中，只有14项(22%)同时进行了算法的开发和外部验证，或仅进行了算法的外部验证。大多数选定的研究仅开发了36%(23/63)或开发并内部验证了41%(26/63)的预测模型。gydF4y2Ba

Zerah-Lancner等人的研究[gydF4y2Ba 60gydF4y2Ba为排除OSA的最佳方法，描述了对AHI≥15的OSA定义的敏感性值为100%。预测变量包括呼吸导度和氧饱和度，从101名参与者的外部人群中选择。关于阻塞性睡眠呼吸暂停的最佳规则是Pillar等人的研究[gydF4y2Ba 56gydF4y2Ba];在155名参与者的验证人群中，对于AI≥10的症状，其特异性为94%，其中目睹的呼吸暂停、NC、年龄和易于入睡作为预测变量。两项研究都使用逻辑回归作为机器学习方法。Kushida等人[gydF4y2Ba 58gydF4y2Ba]达到了最大的特异性，但作者没有描述所获得的结果是用于测试还是外部验证，在一个300人参与的验证数据集中。这两个最好的模型[gydF4y2Ba 56gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 60gydF4y2Ba]分别于2000年和1992年开发并验证，并且存在很高的偏倚和适用性风险，没有一项研究提供模型或指标ci的鉴别能力。gydF4y2Ba

Park等人最近的研究[gydF4y2Ba 66gydF4y2Ba]，于2021年使用916名参与者(最大样本)的验证数据集进行，与之前的2个最佳模型相比，灵敏度和特异性分别仅达到78%和76%。这也是一个逻辑回归，选择BMI、年龄、性别、柏林问卷评分和扁桃体分级作为AHI≥5的OSA定义的临床因素。虽然本研究仍然缺乏研究设计或OSA患病率的报告，但其偏倚和适用性风险较低。但正如作者所提到的，它只包括亚洲患者，所以不能被种族泛化。gydF4y2Ba

重要的是要考虑我们的方法和纳入的临床研究的一些局限性和优势。虽然我们不能确定我们检索了所有已发表的文献，但我们相信我们的方法是足够的。通过在3个搜索引擎(1个与健康科学相关，2个与更广泛的范围相关)和2个时间段进行搜索，将风险降至最低。gydF4y2Ba

PROBAST表明，即使只评估外部验证结果，我们也面临着较高的偏倚和适用性风险。几乎所有的研究都没有报告研究设计，这可能会在产生绝对概率甚至不恰当地包括或排除参与者方面产生问题。此外，在两项研究中，预测因素的定义和测量及其与结果的相关性较高，因为在拟使用模型时，一些预测因素是不可用的。尽管所有的结果定义都基于PSG，但有些结果没有报告如何计算测量值或选择不同于指南中描述的截止值。虽然所有研究都使用了适当的统计分析，但在测试或验证数据集中，有些研究缺乏合理数量的结果参与者。关于排除标准或缺失数据处理的信息没有描述，大多数研究基于单变量分析选择预测因子。除了所有接受金本位考试的参与者外，一些人没有怀疑OSA是唯一的纳入标准。gydF4y2Ba

自1988年以来，人们采用了不同的方法，目的是预测个体是否存在阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)，有助于解开住院筛查或诊断的瓶颈。然而，评估这些方法的偏倚或适用性并非易事，只有3项研究总体上偏倚和适用性风险较低[gydF4y2Ba 63gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 65gydF4y2Ba，gydF4y2Ba 66gydF4y2Ba］．此外，需要指出的共同缺失点是:(1)大多数研究没有报告研究设计或周期;(2) OSA定义因时间、指南和研究而异;(3) OSA患病率在30% ~ 93%之间变化，部分研究未描述其比例;(4)评估诊断价值所需的敏感性、特异性、AUC等指标未报告，即使报告，也未出现ci;(5)有的研究只建立了预测模型，有的研究增加了验证任务，但所有的研究都缺乏外部验证。gydF4y2Ba

在选择的机器学习方法中，最常见的是逻辑回归(35/ 63,56%)，其次是线性回归(16/ 63,25%)，支持向量机(9/ 63,14%)，神经网络(8/ 63,13%)，决策树(8/ 63,13%)，贝叶斯网络(4/ 63,6%)，随机森林(2/ 63,3%)，判别分析(2/ 63,3%)，分类和回归树(2/ 63,3%)，nomogram (2/ 63,3%)， Pearson相关(1/ 63,2%)，自适应神经模糊推理系统(1/ 63,2%)，人工免疫识别系统(1/ 63,2%)、遗传算法(1/ 63,2%)、超稀疏线性整数模型(1/ 63,2%)、k-近邻算法(1/ 63,2%)。gydF4y2Ba

总之，这篇综述提供了广泛、全面和最新的OSA诊断模型综合。仅考虑简单和可用的预测因素，如BMI、年龄、性别或NC，以及达到高水平的敏感性或特异性，就可以预测OSA，这取决于我们是想选择排除还是排除方法。gydF4y2Ba